Presentación del
caso clínico
Dra.
Andrea Plasenzzotti
Se presenta el caso de:
- paciente mujer, 40 años de edad
- 5 días de evolución: fiebre, malestar generalizado, tos
con expectoración mucosa
- 2 meses previos: insuficiencia renal y sindrome
nefrótico
- biopsia renal compatible con amiloidosis renal
Las características del cuadro clínico orientan a la
presencia de enfermedad glomerular. En éstas, pueden
verse, en general 3 patrones diferentes, en cada uno de
los cuales, a su vez, se tiene en cuenta 3 grupos etarios
(<15 años, 15-40 años y >40 años), a fin de agrupar las
patologías más prevalentes en cada uno de ellos.
Glomerulonefritis focal: se asocia a lesión
inflamatoria en menos del 50% de glomérulos y generalmente
se presenta con sedimento urinario activo, sin
insuficiencia renal o sindrome nefrótico.
Glomerulonefritis difusa: afecta a la mayor parte o
la totalidad de glomérulos y se presenta con sedimento
urinario activo con insuficiencia renal y proteinuria
variable. Dentro de estas glomerulonefritis, y en el grupo
etario de la paciente, figuran las glomerulonefritis
rápidamente progresivas (GNRP), las cuales se caracterizan
morfológicamente, por la formación de semilunas, y
clínicamente por la progresión a enfermedad renal terminal
en la mayoría de pacientes no tratados, en semanas o
meses.
Las GNRP, se dividen, a su vez, en 3 tipos: - tipo 1:
incluye enfermedad por anticuerpos anti- membrana basal
glomerular; – tipo 2: incluye GNRP por inmunocomplejos; -
tipo 3: incluye GNRP pauci-inmune, donde existe una
glomerulonefritis necrotizante con pocos o sin depósitos
inmunes por inmunofluorescencia o microscopía electrónica.
La mayoría de estos pacientes tienen ANCA y muchos tienen
o desarrollarán síntomas de vasculitis.
Las GNRP pueden presentarse en forma aguda con hematuria
macroscópica, disminución de la diuresis y edemas, pero
más frecuentemente tienen un comienzo insidioso y los
síntomas iniciales son fatiga o edemas. La insuficiencia
renal está presente en la mayoría de los casos al momento
del diagnóstico, generalmente con concentraciones de
creatinina plasmática mayores a 3mg/dl. El examen urinario
muestra hematuria, células rojas y otros cilindros y
grados variables de proteinuria. La reducción marcada del
filtrado glomerular, generalmente limita el porcentaje de
filtración proteica, por lo tanto, el sindrome nefrótico
es inusual y es más frecuente que éste ocurra en pacientes
con insuficiencia renal menos severa.
Las glomerulonefritis difusas asociadas a
hipocomplementemia son: GN postinfecciosa, nefritis lúpica,
GN membranoproliferativa, crioglobulinemia mixta y
enfermedad del suero.
Sindrome nefrótico: se asocia a proteinuria masiva,
lipiduria, con pocas células o cilindros. Dentro de las
causas de sindrome nefrótico, y en el grupo etario de la
paciente, figura la amiloidosis, a la cual me voy a
referir, ya que la biopsia renal sería compatible con este
diagnóstico.
AMILOIDOSIS RENAL
Historia:
- En 1838, Schleiden hace referencia a depósitos tisulares
de un material que presentaba coloración similar a
celulosa al exponerse a iodina.
- En 1854, Virchow adopta el término amiloide.
- En 1920, es introducida la tinción con rojo Congo para
la demostración de la sustancia amiloide, la cual se
manifiesta con una birrefringencia verde con microscopio
de luz polarizada.
- En década 50, se populariza el uso de tioflavina T, lo
que produce una fluorescencia intensa amarillo- verdosa.
- En 1959, se utiliza la microscopía electrónica para el
examen de depósitos amiloides, los cuales se presentan
como fibrillas rectas de 8-10nm de ancho.
Patogenia:
Amiloidosis es un término genérico que hace referencia a
depósitos tisulares extracelulares de fibrillas,
compuestas por subunidades de bajo peso molecular, de una
variedad de proteínas, muchas de las cuales circulan como
constituyentes del plasma. Se han identificado al menos 21
proteínas precursoras de fibrillas amiloides diferentes.
Las fibrillas amiloides son polímeros insolubles
compuestos por subunidades proteicas de bajo peso
molecular. Estas subunidades proteicas, derivan a su vez,
de precursores solubles que sufren cambios
conformacionales que conducen al plegamiento beta en
capas. Cadenas de polipéptidos contiguas con plegado beta,
constituyen un protofilamento y luego, 4 a 6
protofilamentos se enrollan uno alrededor del otro,
formando la fibrilla amiloide. Las fibrillas se asocian a
glicosaminoglicanos, principalmente heparán sulfato, a
pentraxina o componente amiloide P sérico y a
apolipoproteínas específicas (E y J).
Tipos de amiloidosis:
Las formas más frecuentes de amiloidosis sistémica son la
amiloidosis AL o primaria y la amiloidosis AA o
secundaria.
• Amiloidosis AL: es debida al depósito de proteínas
derivadas de fragmentos de cadenas livianas de Igs. Las
cadenas lambda predominan sobre las kappa en una relación
4:1. Es una discrasia de células plasmáticas, generalmente
asociada a la producción de una proteína monoclonal. En
80% de los casos, se detectan inmunoglobulinas
monoclonales en suero o cadenas livianas monoclonales en
orina. Amiloidosis AL puede asociarse a Mieloma Múltiple
(se ha descripto esta asociación en 12-15% de pacientes
con Mieloma Múltiple) y menos frecuentemente a
Macroglobulinemia de Waldenstrom y a otros trastornos
linfoproliferativos. Sin embargo, en la mayoría de los
casos, la discrasia de células plasmáticas subyacente es
sutil y no proliferativa, análoga a la gammapatía
monoclonal de significado indeterminado. La progresión de
amiloidosis AL a Mieloma Múltiple evidente, es rara (Rajkumar
y col., 1998), probablemente debido a la corta sobrevida
de estos pacientes (es progresiva y fatal dentro de los 2
años en el 80% de los pacientes).
Puede asociarse a depósitos en prácticamente cualquier
órgano, excepto el parénquima cerebral. Se presenta
compromiso renal en 46% de pacientes, cardíaco en 30%,
hepático en 9%, tracto gastrointestinal en 7% (pudiendo
causar sangrados), tejidos blandos 3% (como lengua y
regiones submandibulares), sistema nervioso periférico en
5% (como la infiltración del túnel carpiano con lesión del
nervio mediano). Sólo ¼ de pacientes tienen compromiso de
un único órgano al momento de la presentación, los
restantes, tienen afectación de 2 órganos (36%) o de 3 ó
más órganos (39%). Las formas localizadas de amiloidosis
AL suelen afectar a tractos respiratorio superior,
urogenital y gastrointestinal, a piel u órbita. En la
mayoría de pacientes con estas formas no pueden detectarse
inmunoglobulinas monoclonales ni en suero ni en orina y en
la mayoría el curso es relativamente benigno, si bien
puede ocurrir daño severo de los órganos afectados.
• Amiloidosis AA: se asocia a enfermedades inflamatorias
crónicas. Artritis reumatoidea es responsable del 40% de
los casos; otras condiciones asociadas son espondilitis
anquilosante, artritis psoriásica, infecciones piógenas
crónicas (bronquiectasias, osteomielitis, tuberculosis),
enfermedad inflamatoria intestinal (principalmente
enfermedad de Crohn con infecciones supurativas), fibrosis
quística, algunos tumores (principalmente cáncer renal y
enfermedad de Hodgkin) y la fiebre Mediterránea familiar.
Por el contrario, es rara en pacientes con LES. Las
fibrillas están compuestas por fragmentos del reactante de
fase aguda sérico amiloide A.
• Amiloidosis relacionada a diálisis: es debida al
depósito de fibrillas derivadas de beta 2 microglobulina y
se observa en pacientes con enfermedad renal terminal
sometidos a tratamiento dialítico por períodos
prolongados. Tienen predilección por estructuras
osteoarticulares.
• Amiloidosis hereditarias: en éstas, la sustitución de un
aminoácido, transforma una proteína normal en una
amiloidogénica, como ocurre con transtirretina y lisozima.
• Amiloidosis órgano específica: el depósito de amiloide
se limita a un único órgano. La forma clínicamente más
importante ocurre en pacientes con enfermedad de Alzheimer,
asociada a la proteína beta amiloide.
Manifestaciones clínicas:
Tanto en AL y AA, los sitios principalmente afectados son
riñones, corazón e hígado. Aproximadamente 1/3 de
pacientes tienen compromiso renal al momento del
diagnóstico. La mayoría de pacientes tienen depósitos
predominantemente glomerulares y se presentan con
proteinuria, generalmente de rango nefrótico y asociada a
edemas. El sedimento urinario es benigno, reflejando la
falta de inflamación, y la concentración de creatinina
plasmática es normal o moderadamente elevada, siendo raro
que se presente con falla renal progresiva. Sin embargo,
el 20% de pacientes con sindrome nefrótico, desarrollan
enfermedad renal terminal. Una complicación extremadamente
rara en pacientes con amiloidosis renal es la GNRP con
semilunas. La mayoría de pacientes reportados tenían AA
debida a artritis reumatoidea. La presencia de esta
complicación debe sospecharse en pacientes con amiloidosis
renal que desarrollan insuficiencia renal aguda con
sedimento urinario activo.
Los depósitos, sin embargo pueden estar primariamente
limitados a vasos sanguíneos o túbulos y de esta forma,
puede presentarse con falla renal con proteinuria escasa o
nula.
Diagnóstico:
Si bien la presencia de amiloidosis puede ser sospechada
en base a historia clínica y manifestaciones clínicas (sindrome
nefrótico en Mieloma Múltiple), el diagnóstico sólo puede
confirmarse con biopsia tisular.
En la guía para diagnóstico y manejo de AL, figuran los
criterios para definir compromiso orgánico relacionado con
amiloidosis.
Investigaciones requeridas ante sospecha de AL:
La biopsia puede estar dirigida a órganos disfuncionales o
a sitios clínicamente no involucrados, como grasa
subcutánea, glándulas salivales menores o mucosa rectal.
Los pacientes con compromiso de un único órgano, tienen
menos probabilidades de tener biopsias positivas para
amiloide en tejidos no afectados. La inmunohistoquímica
puede usarse para identificar el tipo de subunidad
proteica. Esto es de mayor utilidad para AA que para AL,
en las que es positivo en sólo el 50% de los pacientes,
debido a que los epitopes de las cadenas livianas
reconocidos por los antisueros para cadenas lambda o kappa,
pueden perderse durante la formación de fibrillas y la
fijación tisular. Por el contrario, la inmunohistoquímica
puede servir para confirmar o excluír amiloidosis en
prácticamente todos los casos de AA. También puede
recurrirse a análisis de ADN para distinguir AL de
amiloidosis hereditaria.
Los pacientes con amiloidosis documentada que reúnen
criterios para discrasia de células plasmáticas, no
requieren estudios adicionales. En ausencia de historia de
discrasia de células plasmáticas, los tests iniciales
están dirigidos a determinar si está presente una
población monoclonal de estas células, lo que generalmente
se realiza a través de proteinograma por electroforesis en
suero y orina. Éste, generalmente es positivo en el 50% de
los casos, por lo tanto es esencial realizar
inmunofijación, ya que el nivel de paraproteína en AL, es
generalmente muy bajo y el proteinograma por
electroforesis es generalmente negativo. Incluso con
inmunofijación, en el 20% de los casos no logra
identificarse paraproteína ni en suero ni en orina.
La biopsia de médula ósea puede confirmar el diagnóstico
de discrasia de células plasmáticas, si demuestra una
población monoclonal. El inmunofenotipo contribuye a
establecer la clonalidad cuando sólo un bajo número de
células plasmáticas se encuentra presente.
Factores pronósticos:
• Factores asociados a mal pronóstico:
- Sintomática o sustancial evidencia ecocardiográfica de
amiloidosis cardíaca, asociada a una sobrevida media de
aproximadamente sólo 6 meses.
- Evidencia en centellografía con radioisótopos marcados
con componente sérico amiloide P, de una gran carga
corporal de depósitos fibrilares.
- Neuropatía autonómica.
- Compromiso hepático con hiperbilirrubinemia.
- Mieloma Múltiple asociado.
- Falta de supresión de enfermedad clonal subyacente con
quimioterapia.
• Factores asociados a mejor pronóstico:
- Proteinuria o neuropatía periférica (sin neuropatía
autonómica), como hallazgos clínicos dominantes. Sin
embargo, los pacientes con sindrome nefrótico tienen alto
riesgo de desarrollar falla renal y de requerir diálisis.
- Supresión sustancial de enfermedad clonal subyacente con
quimioterapia.
- Regresión de depósitos amiloides con centellografía
seriada.
Tratamiento:
Amiloidosis secundaria:
La modalidad terapéutica más importante, consiste en el
tratamiento del proceso inflamatorio subyacente (agentes
citotóxicos en artritis reumatoidea, antibióticos en
infecciones crónicas)
Ésto puede conducir a estabilización de la función renal,
disminución de la excreción proteica y resolución parcial
de depósitos amiloides.
En algunas formas de AA se ha usado colchicina, basado en
la capacidad de esta droga de disminuír la formación de
amiloide, como en fiebre Mediterránea familiar,
fundamentalmente si se administra en estadíos tempranos y
previo al desarrollo de disfunción renal.
Amiloidosis primaria:
Existe disparidad entre los distintos trabajos publicados
en lo que respecta al tratamiento de pacientes con
enfermedad renal terminal asociada a amiloidosis.
En el trabajo publicado en Annals of Internal Medicine del
2001, se evaluó el efecto de altas dosis endovenosas de
melfalán con transplante autólogo de stem- cells. Según el
trabajo, este tratamiento mejora el sindrome nefrótico de
pacientes con enfermedad renal terminal asociada a
amiloidosis, si bien el beneficio se limitaba mayormente a
aquellos pacientes que alcanzaron una erradicación de la
discrasia de células plasmáticas subyacente.
Existe otro trabajo, publicado en Kidney International
2003, que utilizó para estos pacientes, el mismo esquema
con resultados similares. Además, concluye que si bien los
efectos tóxicos son mayores en estos pacientes, el
tratamiento ofrece la posibilidad de un transplante renal
exitoso si se alcanza la remisión hematológica.
Por el contrario, la guía para diagnóstico y manejo de AL,
concluye que la terapia con altas dosis de melfalán y el
transplante autólogo de stem-cells no se recomienda en
pacientes con algunos de los siguientes hallazgos: -
amiloidosis cardíaca sintomática; - neuropatía autonómica
sintomática; - historia de sangrado gastrointestinal
asociado a amiloidosis; - falla renal dependiente de
diálisis; - edad mayor a 70 años; - más de 2 órganos
comprometidos.
Los pacientes que progresan a enfermedad renal terminal
pueden ser tratados con diálisis o transplante renal. La
experiencia con transplante renal en amiloidosis renal se
limita fundamentalmente a AA, ya que en AL la sobrevida es
menor. Según la guía el transplante ha sido usado
raramente en AL, debido a la posibilidad de compromiso
extrarrenal por la sustancia amiloide y por la probable
recurrencia de amiloidosis en los riñones transplantados.
Hay reportes que demuestran una sobrevida prolongada a
largo plazo, pero también existiría una mortalidad
temprana relativamente alta, secundaria a infecciones.
Concluyen, que si bien existen series reportadas en la
literatura sobre transplante renal en AL, no existe
suficiente evidencia para realizar recomendaciones firmes,
por lo que esta posibilidad debe ser considerada sobre la
base de cada caso individual.
Métodos de diagnóstico:
- Proteinograma por inmunoelectroforesis en suero y orina.
- Biopsia de médula ósea.
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Discusión |
La
discusión de este seminario se llevó
a cabo el jueves 18 de noviembre, y
estuvo a cargo de la Dra.
Andrea Plasenzzotti. |
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