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Seminario central del 18 de Noviembre de 2004

Paciente sexo femenino de 40 años con fiebre, tos y expectoración.


Presentación:
Dr. Matías Amateis

Discusión:
Dra. Andrea Plasenzzotti

Coordinación:
Prof. Dr. Alcides Greca




 

     
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Presentación del caso clínico
Dra. Andrea Plasenzzotti

Se presenta el caso de:
- paciente mujer, 40 años de edad
- 5 días de evolución: fiebre, malestar generalizado, tos con expectoración mucosa
- 2 meses previos: insuficiencia renal y sindrome nefrótico
- biopsia renal compatible con amiloidosis renal

Las características del cuadro clínico orientan a la presencia de enfermedad glomerular. En éstas, pueden verse, en general 3 patrones diferentes, en cada uno de los cuales, a su vez, se tiene en cuenta 3 grupos etarios (<15 años, 15-40 años y >40 años), a fin de agrupar las patologías más prevalentes en cada uno de ellos.

Glomerulonefritis focal: se asocia a lesión inflamatoria en menos del 50% de glomérulos y generalmente se presenta con sedimento urinario activo, sin insuficiencia renal o sindrome nefrótico.

Glomerulonefritis difusa: afecta a la mayor parte o la totalidad de glomérulos y se presenta con sedimento urinario activo con insuficiencia renal y proteinuria variable. Dentro de estas glomerulonefritis, y en el grupo etario de la paciente, figuran las glomerulonefritis rápidamente progresivas (GNRP), las cuales se caracterizan morfológicamente, por la formación de semilunas, y clínicamente por la progresión a enfermedad renal terminal en la mayoría de pacientes no tratados, en semanas o meses.
Las GNRP, se dividen, a su vez, en 3 tipos: - tipo 1: incluye enfermedad por anticuerpos anti- membrana basal glomerular; – tipo 2: incluye GNRP por inmunocomplejos; - tipo 3: incluye GNRP pauci-inmune, donde existe una glomerulonefritis necrotizante con pocos o sin depósitos inmunes por inmunofluorescencia o microscopía electrónica. La mayoría de estos pacientes tienen ANCA y muchos tienen o desarrollarán síntomas de vasculitis.
Las GNRP pueden presentarse en forma aguda con hematuria macroscópica, disminución de la diuresis y edemas, pero más frecuentemente tienen un comienzo insidioso y los síntomas iniciales son fatiga o edemas. La insuficiencia renal está presente en la mayoría de los casos al momento del diagnóstico, generalmente con concentraciones de creatinina plasmática mayores a 3mg/dl. El examen urinario muestra hematuria, células rojas y otros cilindros y grados variables de proteinuria. La reducción marcada del filtrado glomerular, generalmente limita el porcentaje de filtración proteica, por lo tanto, el sindrome nefrótico es inusual y es más frecuente que éste ocurra en pacientes con insuficiencia renal menos severa.
Las glomerulonefritis difusas asociadas a hipocomplementemia son: GN postinfecciosa, nefritis lúpica, GN membranoproliferativa, crioglobulinemia mixta y enfermedad del suero.

Sindrome nefrótico: se asocia a proteinuria masiva, lipiduria, con pocas células o cilindros. Dentro de las causas de sindrome nefrótico, y en el grupo etario de la paciente, figura la amiloidosis, a la cual me voy a referir, ya que la biopsia renal sería compatible con este diagnóstico.


AMILOIDOSIS RENAL

Historia:
- En 1838, Schleiden hace referencia a depósitos tisulares de un material que presentaba coloración similar a celulosa al exponerse a iodina.
- En 1854, Virchow adopta el término amiloide.
- En 1920, es introducida la tinción con rojo Congo para la demostración de la sustancia amiloide, la cual se manifiesta con una birrefringencia verde con microscopio de luz polarizada.
- En década 50, se populariza el uso de tioflavina T, lo que produce una fluorescencia intensa amarillo- verdosa.
- En 1959, se utiliza la microscopía electrónica para el examen de depósitos amiloides, los cuales se presentan como fibrillas rectas de 8-10nm de ancho.

Patogenia:
Amiloidosis es un término genérico que hace referencia a depósitos tisulares extracelulares de fibrillas, compuestas por subunidades de bajo peso molecular, de una variedad de proteínas, muchas de las cuales circulan como constituyentes del plasma. Se han identificado al menos 21 proteínas precursoras de fibrillas amiloides diferentes. Las fibrillas amiloides son polímeros insolubles compuestos por subunidades proteicas de bajo peso molecular. Estas subunidades proteicas, derivan a su vez, de precursores solubles que sufren cambios conformacionales que conducen al plegamiento beta en capas. Cadenas de polipéptidos contiguas con plegado beta, constituyen un protofilamento y luego, 4 a 6 protofilamentos se enrollan uno alrededor del otro, formando la fibrilla amiloide. Las fibrillas se asocian a glicosaminoglicanos, principalmente heparán sulfato, a pentraxina o componente amiloide P sérico y a apolipoproteínas específicas (E y J).

Tipos de amiloidosis:
Las formas más frecuentes de amiloidosis sistémica son la amiloidosis AL o primaria y la amiloidosis AA o secundaria.

• Amiloidosis AL: es debida al depósito de proteínas derivadas de fragmentos de cadenas livianas de Igs. Las cadenas lambda predominan sobre las kappa en una relación 4:1. Es una discrasia de células plasmáticas, generalmente asociada a la producción de una proteína monoclonal. En 80% de los casos, se detectan inmunoglobulinas monoclonales en suero o cadenas livianas monoclonales en orina. Amiloidosis AL puede asociarse a Mieloma Múltiple (se ha descripto esta asociación en 12-15% de pacientes con Mieloma Múltiple) y menos frecuentemente a Macroglobulinemia de Waldenstrom y a otros trastornos linfoproliferativos. Sin embargo, en la mayoría de los casos, la discrasia de células plasmáticas subyacente es sutil y no proliferativa, análoga a la gammapatía monoclonal de significado indeterminado. La progresión de amiloidosis AL a Mieloma Múltiple evidente, es rara (Rajkumar y col., 1998), probablemente debido a la corta sobrevida de estos pacientes (es progresiva y fatal dentro de los 2 años en el 80% de los pacientes).
Puede asociarse a depósitos en prácticamente cualquier órgano, excepto el parénquima cerebral. Se presenta compromiso renal en 46% de pacientes, cardíaco en 30%, hepático en 9%, tracto gastrointestinal en 7% (pudiendo causar sangrados), tejidos blandos 3% (como lengua y regiones submandibulares), sistema nervioso periférico en 5% (como la infiltración del túnel carpiano con lesión del nervio mediano). Sólo ¼ de pacientes tienen compromiso de un único órgano al momento de la presentación, los restantes, tienen afectación de 2 órganos (36%) o de 3 ó más órganos (39%). Las formas localizadas de amiloidosis AL suelen afectar a tractos respiratorio superior, urogenital y gastrointestinal, a piel u órbita. En la mayoría de pacientes con estas formas no pueden detectarse inmunoglobulinas monoclonales ni en suero ni en orina y en la mayoría el curso es relativamente benigno, si bien puede ocurrir daño severo de los órganos afectados.
• Amiloidosis AA: se asocia a enfermedades inflamatorias crónicas. Artritis reumatoidea es responsable del 40% de los casos; otras condiciones asociadas son espondilitis anquilosante, artritis psoriásica, infecciones piógenas crónicas (bronquiectasias, osteomielitis, tuberculosis), enfermedad inflamatoria intestinal (principalmente enfermedad de Crohn con infecciones supurativas), fibrosis quística, algunos tumores (principalmente cáncer renal y enfermedad de Hodgkin) y la fiebre Mediterránea familiar. Por el contrario, es rara en pacientes con LES. Las fibrillas están compuestas por fragmentos del reactante de fase aguda sérico amiloide A.

• Amiloidosis relacionada a diálisis: es debida al depósito de fibrillas derivadas de beta 2 microglobulina y se observa en pacientes con enfermedad renal terminal sometidos a tratamiento dialítico por períodos prolongados. Tienen predilección por estructuras osteoarticulares.

• Amiloidosis hereditarias: en éstas, la sustitución de un aminoácido, transforma una proteína normal en una amiloidogénica, como ocurre con transtirretina y lisozima.

• Amiloidosis órgano específica: el depósito de amiloide se limita a un único órgano. La forma clínicamente más importante ocurre en pacientes con enfermedad de Alzheimer, asociada a la proteína beta amiloide.

Manifestaciones clínicas:
Tanto en AL y AA, los sitios principalmente afectados son riñones, corazón e hígado. Aproximadamente 1/3 de pacientes tienen compromiso renal al momento del diagnóstico. La mayoría de pacientes tienen depósitos predominantemente glomerulares y se presentan con proteinuria, generalmente de rango nefrótico y asociada a edemas. El sedimento urinario es benigno, reflejando la falta de inflamación, y la concentración de creatinina plasmática es normal o moderadamente elevada, siendo raro que se presente con falla renal progresiva. Sin embargo, el 20% de pacientes con sindrome nefrótico, desarrollan enfermedad renal terminal. Una complicación extremadamente rara en pacientes con amiloidosis renal es la GNRP con semilunas. La mayoría de pacientes reportados tenían AA debida a artritis reumatoidea. La presencia de esta complicación debe sospecharse en pacientes con amiloidosis renal que desarrollan insuficiencia renal aguda con sedimento urinario activo.
Los depósitos, sin embargo pueden estar primariamente limitados a vasos sanguíneos o túbulos y de esta forma, puede presentarse con falla renal con proteinuria escasa o nula.

Diagnóstico:
Si bien la presencia de amiloidosis puede ser sospechada en base a historia clínica y manifestaciones clínicas (sindrome nefrótico en Mieloma Múltiple), el diagnóstico sólo puede confirmarse con biopsia tisular.
En la guía para diagnóstico y manejo de AL, figuran los criterios para definir compromiso orgánico relacionado con amiloidosis.

Investigaciones requeridas ante sospecha de AL:

La biopsia puede estar dirigida a órganos disfuncionales o a sitios clínicamente no involucrados, como grasa subcutánea, glándulas salivales menores o mucosa rectal. Los pacientes con compromiso de un único órgano, tienen menos probabilidades de tener biopsias positivas para amiloide en tejidos no afectados. La inmunohistoquímica puede usarse para identificar el tipo de subunidad proteica. Esto es de mayor utilidad para AA que para AL, en las que es positivo en sólo el 50% de los pacientes, debido a que los epitopes de las cadenas livianas reconocidos por los antisueros para cadenas lambda o kappa, pueden perderse durante la formación de fibrillas y la fijación tisular. Por el contrario, la inmunohistoquímica puede servir para confirmar o excluír amiloidosis en prácticamente todos los casos de AA. También puede recurrirse a análisis de ADN para distinguir AL de amiloidosis hereditaria.
Los pacientes con amiloidosis documentada que reúnen criterios para discrasia de células plasmáticas, no requieren estudios adicionales. En ausencia de historia de discrasia de células plasmáticas, los tests iniciales están dirigidos a determinar si está presente una población monoclonal de estas células, lo que generalmente se realiza a través de proteinograma por electroforesis en suero y orina. Éste, generalmente es positivo en el 50% de los casos, por lo tanto es esencial realizar inmunofijación, ya que el nivel de paraproteína en AL, es generalmente muy bajo y el proteinograma por electroforesis es generalmente negativo. Incluso con inmunofijación, en el 20% de los casos no logra identificarse paraproteína ni en suero ni en orina.
La biopsia de médula ósea puede confirmar el diagnóstico de discrasia de células plasmáticas, si demuestra una población monoclonal. El inmunofenotipo contribuye a establecer la clonalidad cuando sólo un bajo número de células plasmáticas se encuentra presente.

Factores pronósticos:

• Factores asociados a mal pronóstico:
- Sintomática o sustancial evidencia ecocardiográfica de amiloidosis cardíaca, asociada a una sobrevida media de aproximadamente sólo 6 meses.
- Evidencia en centellografía con radioisótopos marcados con componente sérico amiloide P, de una gran carga corporal de depósitos fibrilares.
- Neuropatía autonómica.
- Compromiso hepático con hiperbilirrubinemia.
- Mieloma Múltiple asociado.
- Falta de supresión de enfermedad clonal subyacente con quimioterapia.

• Factores asociados a mejor pronóstico:
- Proteinuria o neuropatía periférica (sin neuropatía autonómica), como hallazgos clínicos dominantes. Sin embargo, los pacientes con sindrome nefrótico tienen alto riesgo de desarrollar falla renal y de requerir diálisis.
- Supresión sustancial de enfermedad clonal subyacente con quimioterapia.
- Regresión de depósitos amiloides con centellografía seriada.

Tratamiento:

Amiloidosis secundaria:
La modalidad terapéutica más importante, consiste en el tratamiento del proceso inflamatorio subyacente (agentes citotóxicos en artritis reumatoidea, antibióticos en infecciones crónicas)
Ésto puede conducir a estabilización de la función renal, disminución de la excreción proteica y resolución parcial de depósitos amiloides.
En algunas formas de AA se ha usado colchicina, basado en la capacidad de esta droga de disminuír la formación de amiloide, como en fiebre Mediterránea familiar, fundamentalmente si se administra en estadíos tempranos y previo al desarrollo de disfunción renal.

Amiloidosis primaria:
Existe disparidad entre los distintos trabajos publicados en lo que respecta al tratamiento de pacientes con enfermedad renal terminal asociada a amiloidosis.
En el trabajo publicado en Annals of Internal Medicine del 2001, se evaluó el efecto de altas dosis endovenosas de melfalán con transplante autólogo de stem- cells. Según el trabajo, este tratamiento mejora el sindrome nefrótico de pacientes con enfermedad renal terminal asociada a amiloidosis, si bien el beneficio se limitaba mayormente a aquellos pacientes que alcanzaron una erradicación de la discrasia de células plasmáticas subyacente.
Existe otro trabajo, publicado en Kidney International 2003, que utilizó para estos pacientes, el mismo esquema con resultados similares. Además, concluye que si bien los efectos tóxicos son mayores en estos pacientes, el tratamiento ofrece la posibilidad de un transplante renal exitoso si se alcanza la remisión hematológica.
Por el contrario, la guía para diagnóstico y manejo de AL, concluye que la terapia con altas dosis de melfalán y el transplante autólogo de stem-cells no se recomienda en pacientes con algunos de los siguientes hallazgos: - amiloidosis cardíaca sintomática; - neuropatía autonómica sintomática; - historia de sangrado gastrointestinal asociado a amiloidosis; - falla renal dependiente de diálisis; - edad mayor a 70 años; - más de 2 órganos comprometidos.
Los pacientes que progresan a enfermedad renal terminal pueden ser tratados con diálisis o transplante renal. La experiencia con transplante renal en amiloidosis renal se limita fundamentalmente a AA, ya que en AL la sobrevida es menor. Según la guía el transplante ha sido usado raramente en AL, debido a la posibilidad de compromiso extrarrenal por la sustancia amiloide y por la probable recurrencia de amiloidosis en los riñones transplantados. Hay reportes que demuestran una sobrevida prolongada a largo plazo, pero también existiría una mortalidad temprana relativamente alta, secundaria a infecciones. Concluyen, que si bien existen series reportadas en la literatura sobre transplante renal en AL, no existe suficiente evidencia para realizar recomendaciones firmes, por lo que esta posibilidad debe ser considerada sobre la base de cada caso individual.

Métodos de diagnóstico:
- Proteinograma por inmunoelectroforesis en suero y orina.
- Biopsia de médula ósea.


 

 
 
Discusión
La discusión de este seminario se llevó a cabo el jueves 18 de noviembre, y estuvo a cargo de la Dra. Andrea Plasenzzotti.
 
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