Discusión del caso clínico

Dr. Javier Sosa

Durante el presente seminario analizaremos el caso de un paciente de sexo masculino, de 20 años de edad, con diagnóstico de Lupus Eritematoso Sistémico (LES) a los 9 años de edad, con manifestaciones renales en ese momento que requirieron biopsia renal, la cual mostró glomerulonefritis tipo IV. Fue tratado con corticoides con lo cual se obtuvo buena respuesta. El cuadro por el que consulta en esta oportunidad comienza un mes previo a la consulta, con edemas en miembros inferiores, que progresaron en la última semana y disminución de la diuresis. Un sedimento de orina aislada mostró proteinuria de rango nefrótico y sedimento urinario activo.

Un laboratorio de un mes previo al ingreso, mostró anticuerpos anti-ADN (+) 1/320, FAN (+) 1/5120, complemento: C3 51 mg/dl, C4 8 mg/dl, CH 50 no detectable, anticuerpos AcL IgG (+) títulos altos. Además una prueba no treponémica (VDRL) fue positiva con un título 1/256 y la confirmación con una prueba treponémica también fue reactiva. Ninguna lesión asociada con sífilis se encontró durante el examen físico.

En definitiva,  el paciente presenta en este momento una reactivación lúpica, evidenciada por el laboratorio; compromiso renal con sedimento activo y diagnóstico serológico de sífilis.

Lo más importante a definir es el tipo de nefritis lúpica que produce las manifestaciones renales, el tratamiento para la misma, evaluar la necesidad de biopsia renal y tratar la sífilis.

Estamos ante dos enfermedades que pueden producir lesión renal, como son el LES y la sífilis. 

El compromiso renal en LES es común. Anormalidades en la orina o función renal están presentes en aproximadamente 50 % de los pacientes en el momento del diagnóstico y más de 60 % de los adultos los desarrollan posteriormente.

La característica dominante del lupus renal es la proteinuria, presente en casi todos los pacientes y comúnmente conduce al síndrome nefrótico. La hematuria microscópica esta casi siempre presente, pero nunca aislada. La hematuria macroscópica es rara. Sorprendentemente, la hipertensión no es más común en aquellos con nefritis que en aquellos sin ella; pero aquellos con nefritis más severas son más comúnmente hipertensos. Cerca de la mitad de los pacientes presenta una tasa de filtrado glomerular reducida, y ocasionales pacientes muestran insuficiencia renal aguda. La función tubular renal está alterada en el 60-80 % de los casos.

En el laboratorio de un paciente con nefritis lúpica, podemos encontrar anticuerpos antinucleares, particularmente aquellos contra ADN y el antígeno Smith (Sm). Ambos están fuertemente  asociados con la presencia de nefritis. El anticuerpo Smith (anti-Sm) es altamente específico, pero presente únicamente en 15-50 % de los pacientes con nefritis. El tratamiento puede eliminar rápidamente los anticuerpos anti-ADN de la circulación. Hipocomplementemia es hallada en el momento del diagnóstico en más de tres cuartas partes de pacientes con lupus no tratados, y es más común con nefritis evidente. La concentración de C4 tiende a ser más baja que la de C3, lo cual sugiere la activación del complemento por la vía clásica.

El patrón de injuria glomerular en el lupus está relacionado con el sitio de  formación de los complejos inmunes.

Los depósitos en el mesangio y espacio subendotelial son proximales a la membrana basal glomerular y por lo tanto tiene acceso al espacio vascular. Esto conduce a activación del complemento con la generación de quimio-atracción de C3a y C5a y la producción de la quimio-atracción resulta en el influjo de neutrófilos y mononucleares. Estos cambios son manifestados histológicamente por glomerulonefritis mesangial, focal o proliferativa difusa y clínicamente por un sedimente urinario activo ( glóbulos rojos, cilindros celulares y granulosos), proteinuria, y disminución de la función renal.

El grado de depósito de inmunocomplejos determina si el paciente desarrolla enfermedad leve limitada al mesangio o formas más severas de glomerulonefritis proliferativa focal o difusa.

Los desórdenes glomerulares en el LES se dividen en seis patrones o clases:

·        Glomérulo normal (tipo I): (A) normal por todas las técnicas; (B) normal por microscopio óptico pero depósito en microscopio electrónico. Representa las formas tempranas o leves de compromiso glomerular.

·        Nefritis lúpica mesangial (tipo II): se caracteriza por hipercelularidad mesangial y expansión de la matriz mesangial. La inmunoflorescencia muestra depósitos de inmunoglobulinas y complemento de localización exclusivamente mesangial. Los cambios histológicos de la enfermedad clase II son manifestados clínicamente por hematuria microscópica y/o proteinuria; hipertensión es poco común, y el síndrome nefrótico e insuficiencia renal prácticamente no se ven.

·        Glomerulonefritis proliferativa focal (tipo III): está definida por menos del 50 % de los glomérulos afectados en el MO. El patrón de compromiso glomerular es habitualmente segmentario.  Existen subclases: (A) enfermedad con lesiones activas; (B) asociado con lesiones activas y crónicas; (C) lesiones crónicas con esclerosis son observadas. Clase III ocurre en 10-20 % de los casos. Hematuria y proteinuria han sido observados en casi todos los pacientes, también pueden presentarse síndrome nefrótico, hipertensión e incremento de creatinina plasmática.

·        Glomerulonefritis difusa (tipo IV): más del 50 % de los glomérulos muestran glomerulonefritis endocapilar o extracapilar; alteraciones mesangiales también pueden ser observadas. La nefritis difusa está asociada con depósitos subendoteliales, al menos durante la fase activa. Presenta un amplio rango de lesiones histológicas agudas y crónicas. Se subdivide en: (A) lesiones segmentarias; (B) lesiones necrotizantes activas; (C) lesiones esclerosantes y activas; (D) lesiones esclerosantes. La nefritis tipo IV es la forma más común y más severa de nefritis lúpica. Hematuria y proteinuria están presentes en casi todos los pacientes, y el síndrome nefrótico, hipertensión e insuficiencia renal también son frecuentes. Los pacientes típicamente tienen Hipocomplementemia y niveles elevados de anti-ADN, especialmente durante la fase activa.

·        Glomerulonefritis membranosa difusa (tipo V): está asociada con depósitos inmunes subepiteliales. Afecta al 10-20 % de los pacientes. Los pacientes se presentan típicamente con signos de síndrome nefrótico. Hematuria microscópica e hipertensión se ven en el momento de la presentación. La concentración de creatinina plasmática es usualmente normal o levemente elevada. La nefritis membranosa puede presentarse sin otras manifestaciones clínicas o serológicas de LES.

·        Nefritis lúpica esclerosante (tipo VI): está caracterizada por esclerosis global de más del 90 % de los glomérulos. Ésta representa la curación de un proceso inflamatorio previo, así como el estadío avanzado de nefritis lúpica crónica tipo III, IV ó V.

La otra enfermedad que puede producir lesión renal es la sífilis, como mencionamos anteriormente. La asociación entre sífilis y enfermedad renal se conoce desde hace más de 100 años. Aunque el compromiso renal en la era moderna es infrecuente, la proteinuria es la manifestación más común. La misma puede variar desde albuminuria transitoria leve o síndrome nefrótico a síndrome nefrítico con hipertensión e insuficiencia renal. Completa resolución de las manifestaciones renales luego del tratamiento en pacientes con síndrome nefrótico o nefrítico es la regla.

En adultos con sífilis adquirida, glomerulonefritis membranosa  o glomerulonefritis difusa son frecuentemente halladas. El depósito de inmunocomplejos fue sugerido como patogénesis por la detección de depósitos y complemento en la membrana basal glomerular.

Como vemos la lesión renal podría ser producida por las dos patologías.  Sin embargo, la evidencia de un LES activo, inclina a pensar que la causa del trastorno renal es la enfermedad autoinmune. De cualquier manera, para diferenciar las lesiones y estar seguros de la etiología es necesaria la biopsia renal.

En el LES, la biopsia renal es usada frecuentemente. Sin embargo hay bastante controversia con respecto a este tema. Algunos médicos argumentan que el diagnóstico de nefritis lúpica es fácil y que el diagnóstico y tratamiento puede ser evaluado sin el apoyo de las características histológicas. Mayor controversia hay con la indicación de biopsias repetidas en pacientes con nefritis lúpica establecida.

No obstante, la biopsia es la única herramienta que permite una correcta clasificación de la nefritis lúpica. Un paciente lúpico con hematuria, proteinuria y función renal normal o subnormal, puede tener cualquier tipo de enfermedad glomerular subyacente y lesiones histológicas de severidad impredecible. Esto puede implicar diferente pronóstico y diferentes medidas terapéuticas.

Con la biopsia renal la descripción de la enfermedad es más precisa y se pueden evaluar los elementos de actividad y cronicidad. Además permite una mejor interpretación de los parámetros funcionales renales, ya que es común que los test funcionales subestimen la extensión del daño crónico de los riñones debido a la existencia de mecanismos compensadores. La hiperfiltración glomerular puede inicialmente mantener la tasa de filtración glomerular a pesar de la marcada pérdida de nefronas.

Entre las indicaciones de biopsia renal se encuentran un curso rápidamente progresivo, clasificación morfológica y de índices de actividad cronicidad, diferenciación de la nefritis lúpica de otras condiciones, identificación de enfermedad vascular concurrente y también es útil en pacientes con enfermedad renal en los cuales el diagnóstico de lupus es incierto. Previamente a la punción, es necesario descartar las contraindicaciones para la misma; entre ellas se encuentran insuficiencia renal crónica, riñón único, prolongación de los tiempos de coagulación, hipertensión no controlada y vasculatura renal anormal.

La nefritis lúpica presenta un amplio espectro de cambios patológicos. Las lesiones pueden dividirse en activas (potencialmente reversibles) y crónicas  ( virtualmente irreversibles). Entre las primeras aparecen proliferación, hipercelularidad, infiltración leucocitaria (necrosis, cariorrexix, semilunas celulares). Los índices de cronicidad son esclerosis glomerular, semilunas fibrosas, atrofia tubular, fibrosis intersticial.

Con respecto al tipo de nefritis que produce la lesión actualmente, podemos comenzar éste análisis mencionando que desde hace 11 años el diagnóstico es glomerulonefritis proliferativa difusa. Se sabe que dentro de las nefritis lúpicas existen transformaciones de un patrón glomerular a otro en más del 50 % de biopsias repetidas.. La progresión más común es de una glomerulonefritis mesangial a proliferativa focal o difusa, o de una proliferativa focal a difusa. Las lesiones proliferativas difusas pueden transformarse a membranosa, casi siempre bajo tratamiento. Es menos frecuente la transformación de una lesión a otra menos severa. Como observamos las modificaciones dentro de esta patología son posibles. Con el cuadro clínico observado, en un paciente previamente portador de una lesión tipo IV, el primer diagnóstico a pensar es la progresión de la misma afección.

Es importante en este punto remarcar la importancia de la biopsia renal. Otro punto central es este caso es el tratamiento. Son pocas las dudad con respecto al mismo en una enfermedad activa, con una lesión renal grave y un sedimento activo.

El objetivo de la terapia inmunosupresora anular la enfermedad inmunológica activa. La remisión se define como el control de los signos serológico, renales o extrarrenales de lupus. Entre los pacientes con glomerulonefritis el control de la inflamación está caracterizado por resolución de hematuria, piuria, cilindros celulares y una reducción o al menos estabilización de los valores de creatinina plasmática.

La terapia inmunosupresora para la glomerulonefritis proliferativa difusa consta de fases de inducción y mantenimiento. En el tratamiento de inducción puede utilizarse metilprednisolona a dosis de 500-1000 mg ev en 3 días. Dicho tratamiento es seguido por la administración oral de corticoides. Existen otras drogas utilizadas como ciclofosfamida, azatioprina y micofenolato.

Además del tratamiento antes mencionado, es necesario un tratamiento agresivo antihipertensivo y antiproteinúrico con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, a menudo en combinación con bloqueantes del receptor de la angiotensina II. La presión arterial debe mantenerse por debajo de 120/80 mm Hg. También la terapia contra la dislipidemia debe ser agresiva, y la meta es un colesterol LDL <  100 mg/dL.

Ahora hablando de la otra patología presente en este paciente, la sífilis, es necesario precisar algunos puntos. Primero las dudas en el diagnóstico que pueden generarse a partir de la posibilidad de falsos positivos en la VDRL. Un test serológico para sífilis falsamente positivo es uno de los criterios de la Asociación Americana de Reumatología para el diagnóstico de LES. La cardiolipina, un fosfolípido, es un componente usado en los ensayos de la VDRL. Más del 25 % de los pacientes con anticoagulante lúpico o anticardiolipinas pueden ser  positivos para esta prueba. Usualmente los títulos son bajos (1:4-1:8) y a veces preceden al diagnóstico de lupus por años.

Para el diagnóstico de sífilis se emplean test no-treponémicos, entre los que se incluye la VDRL y los test treponémicos. Los primeros se caracterizan por su baja sensibilidad para sífilis y por los resultados falsos positivos. Estos resultados se asocian entre otros con enfermedades auto-inmunes, entre las que se incluye el LES. Las pruebas treponémicas utilizan T. pallidum liofilizado. Estos test tienen mayor sensibilidad y especificidad. Resultados falsos positivos son raros, pero han sido mencionados en asociación con enfermedad mixta de tejido conectivo y enfermedades autoinmunes.

En este paciente, no se observó ninguna manifestación clínica de sífilis; si bien el paciente refirió una lesión dolorosa, similar a una “grieta”, localizada en pene, que apareció posteriormente a una relación sexual con una persona desconocida, un mes previo a la internación. Como podemos apreciar, no presenta las características de un chancro sifilítico. Esto hace difícil definir el estadío de la infección.   Este momento de enfermedad podría corresponder entonces, a una sífilis primaria o a una sífilis latente, probablemente precoz.  El tratamiento de ambas es distinto, pero la decisión de tratarla como la segunda parece apropiada. 

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