Discusión del caso clínico
Dr. Javier Sosa
Durante el
presente seminario analizaremos el caso de un paciente
de sexo masculino, de 20 años de edad, con diagnóstico
de Lupus Eritematoso Sistémico (LES) a los 9 años de
edad, con manifestaciones renales en ese momento que
requirieron biopsia renal, la cual mostró
glomerulonefritis tipo IV. Fue tratado con corticoides
con lo cual se obtuvo buena respuesta. El cuadro por el
que consulta en esta oportunidad comienza un mes previo
a la consulta, con edemas en miembros inferiores, que
progresaron en la última semana y disminución de la
diuresis. Un sedimento de orina aislada mostró
proteinuria de rango nefrótico y sedimento urinario
activo.
Un laboratorio
de un mes previo al ingreso, mostró anticuerpos anti-ADN
(+) 1/320, FAN (+) 1/5120, complemento: C3 51 mg/dl, C4
8 mg/dl, CH 50 no detectable, anticuerpos AcL IgG (+)
títulos altos. Además una prueba no treponémica (VDRL)
fue positiva con un título 1/256 y la confirmación con
una prueba treponémica también fue reactiva. Ninguna
lesión asociada con sífilis se encontró durante el
examen físico.
En
definitiva, el paciente presenta en este momento una
reactivación lúpica, evidenciada por el laboratorio;
compromiso renal con sedimento activo y diagnóstico
serológico de sífilis.
Lo más
importante a definir es el tipo de nefritis lúpica que
produce las manifestaciones renales, el tratamiento para
la misma, evaluar la necesidad de biopsia renal y tratar
la sífilis.
Estamos ante
dos enfermedades que pueden producir lesión renal, como
son el LES y la sífilis.
El compromiso
renal en LES es común. Anormalidades en la orina o
función renal están presentes en aproximadamente 50 % de
los pacientes en el momento del diagnóstico y más de 60
% de los adultos los desarrollan posteriormente.
La
característica dominante del lupus renal es la
proteinuria, presente en casi todos los pacientes y
comúnmente conduce al síndrome nefrótico. La hematuria
microscópica esta casi siempre presente, pero nunca
aislada. La hematuria macroscópica es rara.
Sorprendentemente, la hipertensión no es más común en
aquellos con nefritis que en aquellos sin ella; pero
aquellos con nefritis más severas son más comúnmente
hipertensos. Cerca de la mitad de los pacientes presenta
una tasa de filtrado glomerular reducida, y ocasionales
pacientes muestran insuficiencia renal aguda. La función
tubular renal está alterada en el 60-80 % de los casos.
En el
laboratorio de un paciente con nefritis lúpica, podemos
encontrar anticuerpos antinucleares, particularmente
aquellos contra ADN y el antígeno Smith (Sm). Ambos
están fuertemente asociados con la presencia de
nefritis. El anticuerpo Smith (anti-Sm) es altamente
específico, pero presente únicamente en 15-50 % de los
pacientes con nefritis. El tratamiento puede eliminar
rápidamente los anticuerpos anti-ADN de la circulación.
Hipocomplementemia es hallada en el momento del
diagnóstico en más de tres cuartas partes de pacientes
con lupus no tratados, y es más común con nefritis
evidente. La concentración de C4 tiende a ser más baja
que la de C3, lo cual sugiere la activación del
complemento por la vía clásica.
El patrón de
injuria glomerular en el lupus está relacionado con el
sitio de formación de los complejos inmunes.
Los depósitos
en el mesangio y espacio subendotelial son proximales a
la membrana basal glomerular y por lo tanto tiene acceso
al espacio vascular. Esto conduce a activación del
complemento con la generación de quimio-atracción de C3a
y C5a y la producción de la quimio-atracción resulta en
el influjo de neutrófilos y mononucleares. Estos cambios
son manifestados histológicamente por glomerulonefritis
mesangial, focal o proliferativa difusa y clínicamente
por un sedimente urinario activo ( glóbulos rojos,
cilindros celulares y granulosos), proteinuria, y
disminución de la función renal.
El grado de
depósito de inmunocomplejos determina si el paciente
desarrolla enfermedad leve limitada al mesangio o formas
más severas de glomerulonefritis proliferativa focal o
difusa.
Los desórdenes
glomerulares en el LES se dividen en seis patrones o
clases:
·
Glomérulo normal (tipo I): (A) normal por todas las
técnicas; (B) normal por microscopio óptico pero
depósito en microscopio electrónico. Representa las
formas tempranas o leves de compromiso glomerular.
·
Nefritis lúpica mesangial (tipo II): se caracteriza
por hipercelularidad mesangial y expansión de la matriz
mesangial. La inmunoflorescencia muestra depósitos de
inmunoglobulinas y complemento de localización
exclusivamente mesangial. Los cambios histológicos de la
enfermedad clase II son manifestados clínicamente por
hematuria microscópica y/o proteinuria; hipertensión es
poco común, y el síndrome nefrótico e insuficiencia
renal prácticamente no se ven.
·
Glomerulonefritis proliferativa focal (tipo III):
está definida por menos del 50 % de los glomérulos
afectados en el MO. El patrón de compromiso glomerular
es habitualmente segmentario. Existen subclases: (A)
enfermedad con lesiones activas; (B) asociado con
lesiones activas y crónicas; (C) lesiones crónicas con
esclerosis son observadas. Clase III ocurre en 10-20 %
de los casos. Hematuria y proteinuria han sido
observados en casi todos los pacientes, también pueden
presentarse síndrome nefrótico, hipertensión e
incremento de creatinina plasmática.
·
Glomerulonefritis difusa (tipo IV): más del 50 % de
los glomérulos muestran glomerulonefritis endocapilar o
extracapilar; alteraciones mesangiales también pueden
ser observadas. La nefritis difusa está asociada con
depósitos subendoteliales, al menos durante la fase
activa. Presenta un amplio rango de lesiones
histológicas agudas y crónicas. Se subdivide en: (A)
lesiones segmentarias; (B) lesiones necrotizantes
activas; (C) lesiones esclerosantes y activas; (D)
lesiones esclerosantes. La nefritis tipo IV es la forma
más común y más severa de nefritis lúpica. Hematuria y
proteinuria están presentes en casi todos los pacientes,
y el síndrome nefrótico, hipertensión e insuficiencia
renal también son frecuentes. Los pacientes típicamente
tienen Hipocomplementemia y niveles elevados de anti-ADN,
especialmente durante la fase activa.
·
Glomerulonefritis membranosa difusa (tipo V): está
asociada con depósitos inmunes subepiteliales. Afecta al
10-20 % de los pacientes. Los pacientes se presentan
típicamente con signos de síndrome nefrótico. Hematuria
microscópica e hipertensión se ven en el momento de la
presentación. La concentración de creatinina plasmática
es usualmente normal o levemente elevada. La nefritis
membranosa puede presentarse sin otras manifestaciones
clínicas o serológicas de LES.
·
Nefritis lúpica esclerosante (tipo VI): está
caracterizada por esclerosis global de más del 90 % de
los glomérulos. Ésta representa la curación de un
proceso inflamatorio previo, así como el estadío
avanzado de nefritis lúpica crónica tipo III, IV ó V.
La otra
enfermedad que puede producir lesión renal es la
sífilis, como mencionamos anteriormente. La asociación
entre sífilis y enfermedad renal se conoce desde hace
más de 100 años. Aunque el compromiso renal en la era
moderna es infrecuente, la proteinuria es la
manifestación más común. La misma puede variar desde
albuminuria transitoria leve o síndrome nefrótico a
síndrome nefrítico con hipertensión e insuficiencia
renal. Completa resolución de las manifestaciones
renales luego del tratamiento en pacientes con síndrome
nefrótico o nefrítico es la regla.
En adultos con
sífilis adquirida, glomerulonefritis membranosa o
glomerulonefritis difusa son frecuentemente halladas. El
depósito de inmunocomplejos fue sugerido como
patogénesis por la detección de depósitos y complemento
en la membrana basal glomerular.
Como vemos la
lesión renal podría ser producida por las dos
patologías. Sin embargo, la evidencia de un LES activo,
inclina a pensar que la causa del trastorno renal es la
enfermedad autoinmune. De cualquier manera, para
diferenciar las lesiones y estar seguros de la etiología
es necesaria la biopsia renal.
En el LES, la
biopsia renal es usada frecuentemente. Sin embargo hay
bastante controversia con respecto a este tema. Algunos
médicos argumentan que el diagnóstico de nefritis lúpica
es fácil y que el diagnóstico y tratamiento puede ser
evaluado sin el apoyo de las características
histológicas. Mayor controversia hay con la indicación
de biopsias repetidas en pacientes con nefritis lúpica
establecida.
No obstante,
la biopsia es la única herramienta que permite una
correcta clasificación de la nefritis lúpica. Un
paciente lúpico con hematuria, proteinuria y función
renal normal o subnormal, puede tener cualquier tipo de
enfermedad glomerular subyacente y lesiones histológicas
de severidad impredecible. Esto puede implicar diferente
pronóstico y diferentes medidas terapéuticas.
Con la biopsia
renal la descripción de la enfermedad es más precisa y
se pueden evaluar los elementos de actividad y
cronicidad. Además permite una mejor interpretación de
los parámetros funcionales renales, ya que es común que
los test funcionales subestimen la extensión del daño
crónico de los riñones debido a la existencia de
mecanismos compensadores. La hiperfiltración glomerular
puede inicialmente mantener la tasa de filtración
glomerular a pesar de la marcada pérdida de nefronas.
Entre las
indicaciones de biopsia renal se encuentran un curso
rápidamente progresivo, clasificación morfológica y de
índices de actividad cronicidad, diferenciación de la
nefritis lúpica de otras condiciones, identificación de
enfermedad vascular concurrente y también es útil en
pacientes con enfermedad renal en los cuales el
diagnóstico de lupus es incierto. Previamente a la
punción, es necesario descartar las contraindicaciones
para la misma; entre ellas se encuentran insuficiencia
renal crónica, riñón único, prolongación de los tiempos
de coagulación, hipertensión no controlada y vasculatura
renal anormal.
La nefritis
lúpica presenta un amplio espectro de cambios
patológicos. Las lesiones pueden dividirse en activas
(potencialmente reversibles) y crónicas ( virtualmente
irreversibles). Entre las primeras aparecen
proliferación, hipercelularidad, infiltración
leucocitaria (necrosis, cariorrexix, semilunas
celulares). Los índices de cronicidad son esclerosis
glomerular, semilunas fibrosas, atrofia tubular,
fibrosis intersticial.
Con respecto
al tipo de nefritis que produce la lesión actualmente,
podemos comenzar éste análisis mencionando que desde
hace 11 años el diagnóstico es glomerulonefritis
proliferativa difusa. Se sabe que dentro de las nefritis
lúpicas existen transformaciones de un patrón glomerular
a otro en más del 50 % de biopsias repetidas.. La
progresión más común es de una glomerulonefritis
mesangial a proliferativa focal o difusa, o de una
proliferativa focal a difusa. Las lesiones
proliferativas difusas pueden transformarse a
membranosa, casi siempre bajo tratamiento. Es menos
frecuente la transformación de una lesión a otra menos
severa. Como observamos las modificaciones dentro de
esta patología son posibles. Con el cuadro clínico
observado, en un paciente previamente portador de una
lesión tipo IV, el primer diagnóstico a pensar es la
progresión de la misma afección.
Es importante
en este punto remarcar la importancia de la biopsia
renal. Otro punto central es este caso es el
tratamiento. Son pocas las dudad con respecto al mismo
en una enfermedad activa, con una lesión renal grave y
un sedimento activo.
El objetivo de
la terapia inmunosupresora anular la enfermedad
inmunológica activa. La remisión se define como el
control de los signos serológico, renales o
extrarrenales de lupus. Entre los pacientes con
glomerulonefritis el control de la inflamación está
caracterizado por resolución de hematuria, piuria,
cilindros celulares y una reducción o al menos
estabilización de los valores de creatinina plasmática.
La terapia
inmunosupresora para la glomerulonefritis proliferativa
difusa consta de fases de inducción y mantenimiento. En
el tratamiento de inducción puede utilizarse
metilprednisolona a dosis de 500-1000 mg ev en 3 días.
Dicho tratamiento es seguido por la administración oral
de corticoides. Existen otras drogas utilizadas como
ciclofosfamida, azatioprina y micofenolato.
Además del
tratamiento antes mencionado, es necesario un
tratamiento agresivo antihipertensivo y antiproteinúrico
con inhibidores de la enzima convertidora de
angiotensina, a menudo en combinación con bloqueantes
del receptor de la angiotensina II. La presión arterial
debe mantenerse por debajo de 120/80 mm Hg. También la
terapia contra la dislipidemia debe ser agresiva, y la
meta es un colesterol LDL < 100 mg/dL.
Ahora hablando
de la otra patología presente en este paciente, la
sífilis, es necesario precisar algunos puntos. Primero
las dudas en el diagnóstico que pueden generarse a
partir de la posibilidad de falsos positivos en la VDRL.
Un test serológico para sífilis falsamente positivo es
uno de los criterios de la Asociación Americana de
Reumatología para el diagnóstico de LES. La
cardiolipina, un fosfolípido, es un componente usado en
los ensayos de la VDRL. Más del 25 % de los pacientes
con anticoagulante lúpico o anticardiolipinas pueden
ser positivos para esta prueba. Usualmente los títulos
son bajos (1:4-1:8) y a veces preceden al diagnóstico de
lupus por años.
Para el
diagnóstico de sífilis se emplean test no-treponémicos,
entre los que se incluye la VDRL y los test
treponémicos. Los primeros se caracterizan por su baja
sensibilidad para sífilis y por los resultados falsos
positivos. Estos resultados se asocian entre otros con
enfermedades auto-inmunes, entre las que se incluye el
LES. Las pruebas treponémicas utilizan T. pallidum
liofilizado. Estos test tienen mayor sensibilidad y
especificidad. Resultados falsos positivos son raros,
pero han sido mencionados en asociación con enfermedad
mixta de tejido conectivo y enfermedades autoinmunes.
En este
paciente, no se observó ninguna manifestación clínica de
sífilis; si bien el paciente refirió una lesión
dolorosa, similar a una “grieta”, localizada en pene,
que apareció posteriormente a una relación sexual con
una persona desconocida, un mes previo a la internación.
Como podemos apreciar, no presenta las características
de un chancro sifilítico. Esto hace difícil definir el
estadío de la infección. Este momento de enfermedad
podría corresponder entonces, a una sífilis primaria o a
una sífilis latente, probablemente precoz. El
tratamiento de ambas es distinto, pero la decisión de
tratarla como la segunda parece apropiada.
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