Discusión del caso clínico

Dra. Alejandra Izzicupo

Vamos a discutir el caso clínico de un paciente transplantado renal que actualmente recibe tratamiento inmunosupresor  que consulta por síntomas constitucionales, oliguria y  tos con  expectoración hemoptóica. Luego de horas de su ingreso al hospital comienza con deterioro súbito de la función respiratoria, taquicardia, taquipnea, disnea, tiraje generalizado, pudiéndose  observar en el laboratorio  hipoxemia, acidosis metabólica, trombocitopenia e insuficiencia renal, presentando en la radiografía de tórax nuevos infiltrados pulmonares bilaterales por lo que se realiza  la intubación endotraqueal y se coloca en asistencia mecánica respiratoria (ARM). Estamos así ante un paciente con síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SRIS) e inmunodeprimido.

En primer  lugar debemos evaluar el riesgo de infección luego de un transplante, y esto podemos hacerlo teniendo en cuenta  la  epidemiología, el grado de  exposición   individual a distintos patógenos, tanto de la comunidad como nosocomiales, si está recibiendo profilaxis de algún tipo y  no olvidar la posibilidad de reactivación de  infecciones  latentes tanto del receptor como del donante del órgano.

El otro punto  a evaluar es el grado de inmunosupresión: el tipo de terapia inmunosupresora (dosis, duración y secuencia temporal) la existencia de déficits inmunes subyacentes, la integridad barrera mucocutánea, la presencia de neutropenia o linfopenia y de condiciones metabólicas asociadas como uremia, malnutrición, DBT, alcoholismo y cirrosis y por último la infección con virus inmunomoduladores (CMV, VEB, VHB,  VHC,VIH).

El hallazgo que  utilizaremos como  dato guía  y que nos puede acercar al diagnóstico de nuestro paciente es la presencia de infiltrados pulmonares bilaterales en un huésped inmunocomprometido.

Así podemos evaluar las causas infecciosas y no infecciosas de los mismos. Dentro de las primeras obviamente  tener en cuenta las infecciones bacterianas que pueden presentarse tanto en pacientes inmunocompetentes o inmunodeprimidos siendo en estos últimos de presentación atípica.

En cuanto a las infecciones micóticas vamos a referirnos al Aspergillus  y al Pnemocystis Carinii.

La aspergilosis pulmonar, clásicamente comienza con dolor torácico, disnea, hemoptisis, tos productiva yalgunos  casos pueden presentarse con fiebre o menos frecuentemente en forma asintomática. La radiografía de tórax puede ser  normal en el 10% de los casos o presentar consolidación alveolar,  e infiltrados nodulares
difusos. El diagnóstico puede ser dificultoso ya que el rédito de la broncofibroscopia  es del 50% y la biopsia transbronquial ( BTB) no es útil ya que las lesiones son parcheadas. Se puede realizar PCR  o ELISA para Aspergillus con una sensibilidad del 80-90%   y una especificidad del 95% para estos métodos ya que los hemocultivos rara vez son positivos. No puedo descartar esta patología como causal del cuadro clínico del paciente y sería de suma utilidad realizar un lavado broncoalveolar  (BAL) o tomar una muestra para ELISA para Aspergillus.

El Pnemocystis Carinii es un germen oportunista que  también se presenta en inmunodeprimidos. Comienza con fiebre, diseña, tos seca, taquicardia, taquipnea, y cianosis, y en el laboratorio hipoxemia, alcalosis respiratoria, aumento LDH. En la radiografía de tórax podemos encontrar    infiltrados perihiliares bilaterales e infiltrados nodulares pequeños bilaterales y el BAL presenta  un rédito del 80%. Del mismo modo que en el caso anterior no podemos desestimar esta infección.

El patógeno viral más común responsable de infecciones pulmonares en pacientes inmunodeprimidos, ya sea de forma latente o de novo, es el citomegalovirus (CMV).

La activación del virus latente es inducida por la terapia con Ac. Anti linfocito, drogas citotóxicas, e inclusive por infecciones sistémicas e inflamación. La liberación de citoquinas que se realiza durante la infección sistémica inicia la reactivación del CMV y el órgano transplantado aparece como más susceptible a la infección por este virus lo que se relaciona con la perdida del injerto.

La relación con el virus es bidireccional, el CMV causa rechazo del injerto, y la inflamación causada por el rechazo aumenta la replicación viral.

Se presenta en 1 de cada 4 neumonías en transplantados renales y comienza con fiebre,  mialgias, síntomas constitucionales y  tos seca.
Como efectos indirectos se asocia con el rechazo del injerto,  la superinfección bacteriana o por otros gérmenes oportunistas,  y  la enfermedad linfoproliferativa post-transplante.

En el laboratorio, como en nuestro paciente encontramos trombocitopenia y  moderada hepatitis y en la radiografía de tórax un infiltrado parenquimatoso focal difuso o retículo-nodulillar.

El diagnóstico de infección aguda se realiza mediante antigenemia pp65, PCR cuantitativa, o biopsia de tejidos infectados, los test serológicos presentan escaso valor ya que la producción de anticuerpos en pacientes que reciben tratamiento inmunosupresor no es la adecuada. El  BAL y la  BTB presentan alto rédito para el hallazgo de CMV.

Sería importante en primera instancia conocer si el paciente o el donante han estado en contacto con el virus en algún momento, ya que por ejemplo, si el donante presenta serología positiva para CMV, el receptor del órgano tiene un 50 % de posibilidades de desarrollar una infección aguda, de no mediar el tratamiento adecuado. Por otro lado actualmente contamos con la presencia de IgM CMV negativa, lo que no nos permite descartar una infección actual.

La tuberculosis presenta una incidencia del 15 % en pacientes con transplante de órgano sólido en áreas endémicas y el riesgo parece ser mayor en transplantados renales.

Aumenta su incidencia en el curso crónico de la enfermedad renal y se presenta luego de los 9 meses post-transplante.

Las manifestaciones más comunes son las pulmonares, gastrointestinales y cutáneas observándose un infiltrado pulmonar difuso  en la radiografía de tórax en el 25% de los casos.

El tratamiento puede interferir con la inmunosupresión  ya que utiliza la vía de metabolización de la Citocromo P450 y solo está indicado cuando se confirma el diagnóstico.

También es necesaria la realización de BAL por la alta endemicidad de esta patología y para confirmar la sospecha diagnóstica.

Más allá de las enfermedades más prevalentes en el huésped inmunocomprometido debemos considerar las antropozoonosis regionales como son la Fiebre Hemorrágica Argentina (FHA), el Hantavirus y la Leptospirosis. Como posibilidades diagnósticas más alejadas de nuestro paciente se presentan éstas dos últimas entidades, la FHA rara vez se presenta con compromiso respiratorio, generalmente hallamos leucopenia y VES disminuida y además la noción de foco  está ausente en este caso.

Del mismo modo el Hantavirus parece alejado ya que si bien las manifestaciones clínicas y radiológicas son compatibles con las que presentó nuestro paciente, no existen viajes ni contacto alguno con la zona de los Andes.

En cuanto a la Leptospirosis, aparece como una posible causa del cuadro clínico del paciente, comienza de forma abrupta con  síntomas constitucionales, en examen físico presenta inyección conjuntival, ictericia, aumento de la sensibilidad muscular, hepatoesplenomegalia, adenopatías, rash ,  y la auscultación pulmonar  puede ser inespecífica. También puede presentar  necrosis tubular aguda y  SDRA.

En el laboratorio se puede observar glóbulos blancos  en un recuento menor de   10000 por ml/cúbico, trombocitopenia, aumento CPK, transaminasas y , bilirrubina a  predominio directa y en la orina completa proteinuria, piuria y hematuria.

En la radiografía de tórax  generalmente presenta infiltrados difusos mal definidos y el diagnóstico se realiza fundamentalmente por test serológicos como ELISA, test de micro o macroaglutinación. Quedaría por el momento aguardar los resultados de las serologías solicitadas al ingreso al hospital para las antropozoonosis anteriormente citadas para confirmar o descartar el diagnóstico.

Cualquiera de los patógenos nombrados hasta el momento pueden provocar una sepsis que se define como SRIS asociada a infección demostrada, lo que podría explicar el  cuadro de shock  que presentó el paciente al ingreso a UTI.

Las alteraciones de laboratorio compatibles con un cuadro séptico en el paciente fueron: trombocitopenia, hipoxemia, acidosis metabólica, elevación de urea y creatinina plasmáticas, hiperglicemia, hiperbilirrubinemia, elevación de FAL, GGT y moderada elevación de transaminasas, hipoalbuminemia, hipertrigliceridemia y prolongación del TP.

Creo que nuestro paciente presenta un cuadro clínico altamente compatible con una sepsis.

Por otra parte el único germen hallado es la stenotrophomona maltophilia que es un bacilo gram negativo, aerobio obligado, no esporulado, presente tanto en la comunidad como en forma intranosocomial. Se ha aislado de fuentes de agua, incluyendo ríos, desagües y agua embotellada; también en legumbres, frutas, pescado y leche, etc. Puede ser confundida con Pseudomona, Bordetella y Burkholderia.

La bacteriemia puede ser secundaria a infección pulmonar, urinaria o gastrointestinal y la vía aérea es el sitio donde más comúnmente se aísla este germen en pacientes hospitalizados generalmente asociado a la utilización de ARM.

También es importante destacar la presencia de  la pseudobacteriemia asociada a la toma de muestras contaminadas por otras sustancias (como pueden ser los anticoagulantes de otros recipientes para toma de muestras) que si son utilizados antes de la toma de los  hemocultivos podrían contaminar a estos últimos.

Si bien realizaría el tratamiento antibiótico eficaz para este germen, no me parece que pueda explicar el cuadro clínico del paciente por si solo.

De este modo concluiríamos así con las causas infecciosas, por lo que vamos a referirnos a las causas no infecciosas que son las responsables del 25-50% de los infiltrados pulmonares en pacientes inmunodeprimidos y que pueden ser entre otras ,la hemorragia alveolar difusa, el SDRA, la toxicidad por drogas y por radiación.

 
El síndrome de distress respiratorio agudo (SDRA)  se desarrolla entre 4-48 hs se caracteriza por infiltrados pulmonares bilaterales, PaO2/FiO2  menor de 200 mmHg y sin evidencia clínica de aumento de la presión de VI. (presión capilar pulmonar de Wedge  de 18 o menos).

Dentro de las  múltiples causas que pueden producirlo, la más importante y más frecuente es la sepsis,  y la que claramente puede explicar el SDRA que sufrió el paciente en su ingreso a UTI y la consiguiente evolución del mismo.

El edema pulmonar se presenta en pacientes que reciben sobrecarga hídrica importante lo que puede aumentar la presión hidrostática capilar pulmonar. Sumado a lo anterior se puede presentar aumento de la permeabilidad capilar en pacientes con injuria pulmonar por drogas, radiación o sepsis.

El paciente se presentaba oligoanúrico, con insuficiencia renal y si bien luego de la sesión de hemodiálisis se observó una mejoría en la saturación de oxígeno, no hubo cambios significativos en la radiografía de tórax a pesar de la hemodiálisis diaria, por lo que este diagnóstico parece bastante alejado.

Si nos referimos a las drogas que pueden producir infiltrados pulmonares bilaterales, la única que utilizaba el paciente era la azatioprina, pero es fundamental para el diagnóstico la relación temporal entre el uso del agente y el desarrollo subsiguiente de los síntomas y la mejoría luego del retiro del fármaco. Aunque no se ha suspendido el mismo, el paciente lo recibe desde hace más de veinte años sin presentar efectos adversos y no explica de ninguna forma la situación actual del paciente.

Ante la tríada hipoxemia, descenso del hematocrito y nuevos infiltrados pulmonares en la radiografía de tórax debemos  sospechar la presencia de hemorragia pulmonar  y siempre debemos pensar en vasculitis sistémicas,  enfermedades del colágeno, coagulopatías, estenosis mitral, drogas, SDRA, e infecciones en huéspedes inmunocomprometidos como probables diagnósticos. Generalmente comienza en forma brusca con  tos, fiebre y disnea. Algunos pacientes presentan severo distress respiratorio requiriendo ARM y la
hemóptisis masiva puede presentarse en el 33% de los pacientes con Sme. hemorrágico alveolar difuso de cualquier causa, presentando nuevos infiltrados  pulmonares locales o difusos.
 

En el laboratorio y dependiendo de la causa que la haya originado podemos encontrar  descenso de hematocrito y hemoglobina, leucocitosis, aumento de VES, aumento de creatinina sérica, hipoxemia, hematuria y  leucopiocituria y en la radiografía de tórax: opacidades alveolares difusas.
Ante un paciente con insuficiencia renal y la tríada  anteriormente citada debemos pensar en el síndrome pulmón - riñón y en cuanto a éste debemos considerar que  se relaciona con la presencia de una glomerulonefritis rápidamente progresiva, en el caso de nuestro paciente presentaba una glomerulonefritis membranoproliferativa antes del transplante pero cabe destacar que es la que más frecuentemente recurre luego del mismo, por lo que restaría evaluar la histología del injerto para investigar la afectación renal actual.
 

Por otra parte el descenso del hematocrito fue de 3% en 12 horas, utilizando diferentes métodos analíticos para la determinación del mismo, lo que podría estar relacionado con esta variabilidad no muy significativa.

Por último, los ANCA C y  ANCA P  que fueron negativos, alejarían el diagnóstico de Granulomatosis de Wegener, Poliangeítis microscópica y  Churg Strauss. Y quedaría pendiente el resultado de los Ac. Anti. MBG presentes en el 40% del Sme de Goodpasture.
 

Hubiese sido interesante la realización del BAL el cual es diagnóstico al demostrar la presencia de  macrófagos cargados con hemosiderina.
 

Para terminar, no podemos dejar de mencionar la posibilidad de un rechazo agudo o crónico, ya que no podemos asegurar el cumplimiento adecuado del tratamiento inmunosupresor por parte de nuestro paciente.

El rechazo agudo se caracteriza por alteración de la función renal en forma aguda, oliguria e hipertensión arterial  asociados con cambios histológicos. Puede presentar también fiebre, dolor, aumento de la sensibilidad o del tamaño del injerto.
 

Cuando se produce generalmente no se logra la recuperación funcional adecuada a pesar del tratamiento antirechazo, y los que recuperan la función renal presentan una disminución de la sobrevida del injerto, especialmente cuando la creatinina plasmática no regresa al nivel de base; también predispone al rechazo crónico.

Las situaciones más relacionadas con el rechazo son el descenso brusco del tratamiento con corticoesteroides, el empleo de fármacos que utilicen la vía de metabolización Cit.P450, con la consiguiente disminución de los niveles terapéuticos de drogas inmunosupresoras y la falta de cumplimiento del tratamiento.

Si bien no podemos descartar este diagnóstico, ya que hubiese sido necesaria  la biopsia del injerto  dentro de los 3-5 días de iniciado el cuadro clínico,  el tratamiento (pulso de corticoesteroides) fue el adecuado.

Ahora bien, en cuanto a la nefropatía crónica contra injerto o rechazo renal crónico  podemos decir que se caracteriza por aumento lento y progresivo de la creatinina plasmática, aumento de la proteinuria  e hipertensión arterial.

Los factores relacionados  con el rechazo crónico que presentaba nuestro paciente son: antecedente de rechazo agudo, infecciones, tratamiento con ciclosporina  (5mg/Kg/dia ) después del primer año post-transplante, alteración de la función renal, enfermedad recurrente o de novo sobre el parénquima renal hiperlipidemia y glomerulonefritis menbranoproliferativa.

El diagnóstico también se realiza por biopsia del injerto y el tratamiento fundamental es el  control de la presión arterial y  de la dislipemia.
Como metodología de estudio hubiese sido interesante la realización de BAL con eventual BTB, lo que nos ayudaría a acercarnos al diagnóstico de infecciones causadas por CMV, Pneumocystis Carinii,
M.Tuberculosis, Aspergillus,  y gérmenes comunes.
 

También podría realizarse hemocultivos micológicos y para BAAR, PCR o ELISA para Aspergillus, Ag pp65 o PCR  cuantitativa  para CMV.
La  tomografía de tórax podría mostrar manifestaciones poco evidentes en la radiografía  y eventualmente podría realizarse una biopsia pulmonar.

Por otra parte la  biopsia renal estimaría la posibilidad de rechazo de transplante o de una glomerulonefritis  rápidamente progresiva  asociada al  Síndrome pulmón-riñón.

Como conclusión el diagnóstico más probable es la sepsis, no se puede descartar rechazo agudo, podríamos considerar un rechazo crónico y nos quedaría por evaluar la posibilidad de comenzar tratamiento con Ganciclovir  hasta descartar la infección aguda por citomegalovirus por métodos de mayor sensibilidad y especificidad.

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