Discusión del caso clínico

Dr. Juan Carlos Ronco

Se discute el caso de un paciente varón, joven, con hepatopatía crónica de probable etiología alcohólica, clase B de la clasificación de Child-Pugh, con hipertensión portal, que cursa internación por presunta neumonía. Por este motivo recibió betalactámicos, agregando oliguria, alteración de la función renal, proteinuria en rango nefrótico, con criterios de diálisis de urgencia.

Presentó en el sedimento urinario campo cubierto de leucocitos, en la ecografía renal, riñones aumentados de tamaño. Se constata una peritonitis bacteriana espontánea (PBE).

Las preguntas que surgen del análisis del caso, son las siguientes:

¿Tiene el paciente una única enfermedad que explica todo los hallazgos?

¿Cuál es la causa del síndrome nefrótico?

¿Cuál es la causa de la insuficiencia renal?

El síndrome nefrotico es un complejo clínico caracterizado por una serie de manifestaciones renales y extrarrenales, sobre todo por proteinuria > 3,5 g/ 24 horas por 1,73 m2 de superficie corporal (en la práctica > 3,5 g en 24 hs.), hipoalbuminemia, edema, hiperlipidemia, lipiduria e hipercogulabilidad.   

En los adultos aproximadamente el 30% presenta una enfermedad sistémica como diabetes melitus, amiloidosis o lupus eritematoso sistémico (LES). El resto de los casos se deben usualmente a enfermedades glomerulares primarias como enfermedad de cambios mínimos (ECM), glomeruloesclerosis focal y segmentaría (GEFS), glomerulopatía membranosa (NM) y glomerulonefritis membranoproliferativa (GNMP). En pacientes no diabéticos adultos la NM y la GEFS son las causas más frecuentes de síndrome nefrotico.

La glomerulopatía membranosa (NM) se caracteriza por un engrosamiento difuso de la membrana basal glomerular (MBG), sin signos de inflamación ni proliferación celular. Presenta depósitos epiteliales de IgG, C3 y los componentes finales del complemento (C5 a C9). Es más frecuentemente idiopática aunque puede ser inducida por una variedad de causas identificables o estar asociada a otra enfermedad renal. Se ha propuesto que la forma idiopática es inducida por auto anticuerpos dirigidos contra antígenos en el espacio subepitelial. La presencia de depósitos densos mesangiales y subendoteliales es más sugestivo de formas secundarias a antígenos circulantes o inmunocomplejos como en la nefritis lúpica, la producida por el virus de la hepatitis B (HBV), o NM producida por toxicidad a fármacos.

·          Neoplasias: En un 5-10% de los casos puede ser secundaria a una enfermedad maligna subyacente generalmente un tumor sólido. El riesgo comienza a aumentar por encima de los 50 años. Cuando la NM es secundaria a tumores, este ha sido diagnosticado o es clínicamente evidente. La incidencia de tumor oculto es menor al 2%.

·          10-20% de los casos de LES presentan una NM. Pueden presentar solo compromiso renal sin otro síntoma o incluso sin serología, pero estas alteraciones suelen aparecer con el transcurso de la enfermedad. El diagnostico puede hacerse con la biopsia. En nuestro paciente no contamos con evidencias clínicas ni analíticas que avalen este diagnóstico.

·          Drogas: Particularmente penicilaminas (7% de los pacientes tratados) y menos frecuentemente las sales de oro. Los antiinflamatorios no esteroides (AINE) pueden producir síndrome nefrótico por MN, principalmente el diclofenac, pero probablemente cualquier AINE pueda estar involucrado. Un informe sugiere que la NM inducida por AINE es mucho más común que lo previamente pensado. Este diagnóstico es por exclusión, y es muy probable si se reúnen los siguientes datos :

·              Sin otra causa aparente

·                Resolución de la proteinuria en semanas o meses de suspendido el fármaco

·                Falta de recurrencia de la proteinuria

·          Otras causas menos comunes: incluyen la sífilis congénita y secundaria, HBV, HCV, en este caso existen  serología negativa para estas patologías. 

GEFS: actualmente es la glomerulopatía primaria que más comúnmente lleva a insuficiencia renal crónica (IRC). La lesión morfológica es la esclerosis e hialinosis de porciones (focal) de menos de la mitad de los glomérulos (segmentaria). Existe una forma primaria o idiopática y formas secundarias a la heroína o secundaria a pérdida de nefronas de cualquier causa (reflujo vesicoureteral, nefropatía por analgésicos, infección por VIH, rechazo crónico del injerto renal, agenesia renal unilateral y nefrectomía parcial, etc.)

Amiloidosis renal: La afección renal en el contexto de las amiloidosis sistémicas es prácticamente constante. La afección glomerular es la más frecuente, y suele cursar con proteinuria intensa, no selectiva y desarrollo de síndrome nefrótico. La afección vascular es frecuente en el contexto de la amiloidosis renal, generalmente acompañando a la afección glomerular condicionando una alteración funcional que comporta una mayor sensibilidad renal a las alteraciones hemodinámicas, siendo los riñones amiloidóticos mucho más susceptibles de desarrollar necrosis tubular aguda en el contexto de cuadros de hipoperfusión renal. Existen dos formas de amiloidosis: primaria o asociada a cadenas ligeras (AL) y secundaria o amiloide asociada (AA) que se ve en pacientes con enfermedades crónicas inflamatorias. La lesión histológica característica de la amiloidosis renal consiste en depósitos de sustancia amiloide predominantemente en glomérulos, con la presencia de un material amorfo, hialino, inicialmente mesangial y posteriormente en la pared de los capilares glomerulares con las características tintoriales específicas de la sustancia amiloide. El estudio ecográfico muestra típicamente en la amiloidosis renal la existencia de riñones de tamaño normal o aumentado, incluso en presencia de insuficiencia renal avanzada, con aumento en la ecogenicidad cortical. El diagnóstico de la amiloidosis renal se basa en la sospecha clínica, confirmándose mediante la punción biopsia renal (PBR). La biopsia aspirativa de grasa abdominal subcutánea se puede utilizar como técnica de cribado de la amiloidosis sistémica, pudiendo evitarse la punción biopsia renal (PBR), la cual tiene en esta patología mayor riesgo de sangrado.  En nuestro paciente no existen evidencias de enfermedades inflamatorias crónicas ni otros datos que nos orienten al diagnostico por lo que lo creo poco probable.

La insuficiencia renal aguda en el síndrome nefrotico

La presencia de insuficiencia renal aguda (IRA) en el síndrome nefrotico puede ser debido a episodios de hipovolemia, especialmente en situaciones de hipoalbuminemia grave y/o tras un tratamiento intenso con diuréticos. En estas circunstancias el volumen plasmático efectivo y, por tanto, la perfusión renal se encuentran muy descendidos, pudiendo producirse una necrosis tubular aguda de origen isquémico que suele ser reversible. El riesgo de insuficiencia renal aguda se acentúa por la administración de AINE, al inhibir la vasodilatación dependiente de prostaglandinas que tiende a mantener el flujo plasmático renal en situaciones de contracción de volumen. Los inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina (IECA) en situaciones de hipovolemia pueden precipitar, igualmente, una insuficiencia renal prerrenal. Otras causas de insuficiencia renal serían secundarias a reacciones de hipersensibilidad medicamentosa, sobre todo por diuréticos, que originan un cuadro de nefritis intersticial, o a trombosis bilateral de las venas renales o a situaciones de sepsis.

IRA perenal: puede aparecer en cualquier enfermedad que curse con hipovolemia, bajo gasto cardíaco, vasodilatación periférica o vasoconstricción intrarrenal que originen una mala perfusión renal. El parénquima renal mantiene su integridad, y la recuperación del flujo sanguíneo renal (FSR) se acompaña de la normalización de la función renal. La administración de algunos fármacos, como inhibidores de las prostaglandinas renales o de la enzima de conversión de la angiotensina (IECA), puede alterar los mecanismos de autorregulación renal e inducir IRA. Es el diagnostico diferencial de la NTA isquémica y puede ser diferenciado con un análisis de orina y mediciones seriadas de urea y creatinina séricas. El gold standard es la recuperación de la función renal con el aporte de líquidos dentro de las 24 a 72 hs. Generalmente presentan volumen urinario bajo, orinas concentradas con osmolalidad urinaria alta (> 500 mOsmol/Kg), concentración de sodio urinario baja (<20 mEq/l) y excerción fraccional de sodio (FENA) menor a 1%.

Disminución del volumen circulante eficaz en el paciente con hepatopatía

                El volumen circulante eficaz es la parte del líquido extracelular (LEC) que se encuentra en el sistema arterial, y que causa una perfusión eficaz de los tejidos. Es la presión de perfusión de los barorreceptores arteriales del seno carotídeo y la arteriola aferente del glomérulo. En el paciente hepatópata con ascitis existe una vasodilatación de la circulación esplácnica, múltiples fístulas arteriovenosas con caída de las resistencias vasculares periféricas, se produce aumento del volumen plasmático y el gasto cardiaco con expansión de volumen ineficaz. Se comportan como si tuvieran depleción de volumen, presentando bajas presiones arteriales, una muy baja excreción de sodio urinario con liberación de las hormonas contra reguladoras de la hipovolemia. El diagnostico depleción del volumen circulante eficaz se realiza por la retención de sodio con una concentración urinaria de sodio <15-20 mEq/l.

Necrosis Tubular Aguda (NTA):

Es la principal causa de insuficiencia renal aguda (IRA) parenquimatosa. La isquemia renal mantenida o la lesión tóxica directa por sustancias exógenas o endógenas ocasionan necrosis de las células tubulares renales, con un grado de afección variable. La IRA prerrenal y la NTA isquémica forman parte del espectro de la hipoperfusión renal. Los segmentos más afectados por la hipoperfusión son la porción recta del túbulo proximal (segmento S3) y la porción medular del asa ascendente gruesa de Henle. Los fenómenos responsables de disminuir el filtrado glomerular son la obstrucción tubular y la retroabsorción tubular. Pueden presentarse con una forma no oligurica, lo que podría deberse a un mayor filtrado glomerular o una menor tasa de reabsorción tubular. Las formas no oliguricas representan formas menos severas de enfermedad. Típicamente las NTA presentan una concentración urinaria de sodio alta (> 40 mEq/L), una excreción fraccional de sodio (FENa) por encima de 2%. Esta medida puede verse afectada en los pacientes con NTA superpuesta a estados prerenales crónicos como ocurre en la cirrosis. Por lo general en el sedimento urinario se encuentran cilindros granulares marrones, cilindros epiteliales y células epiteliales libres, la ausencia de estos hallazgos urinarios no excluye una NTA. Un sedimento menos gravado puede observarse en las formas no oliguricas de NTA. Las formas nefrotóxicas pueden ser debida a sustancias exógenas como contraste iodados, algunos fármacos como la ciclosporina, los aminoglucósidos, aciclovir, el foscarnet, la anfotericina B. Son más comunes en el anciano y en los pacientes con insuficiencia renal previa. Entre las nefrotoxinas endógenas más comunes se encuentra el calcio, la mioglobina, la hemoglobina, el urato, el oxalato y las cadenas ligeras del mieloma múltiple. En el caso de nuestro paciente no tenemos evidencia de que halla utilizado fármacos nefrotóxicos ni presenta alteraciones de laboratorio que muestre tóxicos renales endógenos. Si bien presenta una FENa baja considero que una NTA isquémica no se puede descartar.

Nefritis intersticial aguda (NIA):

Las nefropatías intersticiales constituyen una entidad que afecta fundamentalmente al intersticio y a los túbulos y no a los glomérulos y vasos; de múltiples etiologías, pueden dividirse en formas agudas y crónicas. La localización de las lesiones en el intersticio da lugar a manifestaciones clínicas y funcionales peculiares como pueden ser polidipsia y poliuria, síndrome de Fanconi, nefropatía perdedora de sal, acidosis hiperclorémica, proteinuria tubular e hiperpotasemia. A diferencia de las nefropatías glomerulares, éstas tienen una etiología conocida en un 90% de los casos. La principal causa es la inducida por drogas, causas adicionales incluyen las enfermedades autoinmunes y una variedad de infecciones (Legionella, Leptospirosis y Estreptococo). La lista de drogas que pueden producirla es extensa. La mayoría de las series publicadas citan como principal causa a los betalactámicos, fundamentalmente la meticilina. También se ha descripto para penicilinas y cefalosporinas. El tiempo de latencia es variado. Los AINEs pueden producir IRA por cambios en la hemodinámica renal así como por la producción de nefritis intersticial aguda y enfermedad de cambios mínimos. Esto es más común con fenoprofeno pero puede ser inducido por cualquier AINE no selectivo. Los pacientes típicamente presentan hematuria, piuria, con cilindros leucocitarios y elevación plasmática de los valores de creatinina. La presencia de una reacción alérgica con rash, fiebre, eosinofilia y eosinofiluria no es común. La recuperación espontánea generalmente ocurre semanas a meses posterior a suspender el fármaco. Para los AINEs el período de latencia puede ser tan largo como 18 meses. Síntomas de hipersensibilidad como rash, fiebre y eosinofilia son poco comunes. El sedimento urinario presenta leucocitos, eritrocitos con cilindros leucocitarios.  Puede presentarse proteinuria menor a 1 g por día. En el laboratorio puede observarse eosinofilia y eosinofiluria. En la NIA inducida por AINEs la fiebre, el rash y la eosinofilia están típicamente ausentes.

Trombosis de la vena renal:

Puede ser unilateral o bilateral, es poco frecuente, se manifiesta con dolor en flanco, hematuria, proteinuria y elevación de los valores séricos de lactato deshidrogenada.

Nefropatía colapsante:

Es una causa común de IRA en pacientes con VIH. El mecanismo de producción sería la replicación viral en las células renales produciendo injuria de las células mesangiales y glomerulares. Esta entidad se ha descripto en pacientes no VIH, existiría injuria de las células epiteliales glomerulares que resultaría en aumento de la diferenciación y recambio celular.  La mayoría de los casos son idiopáticos pero ha sido reportado en asociación con enfermedades malignas, se presentan con proteinuria e insuficiencia renal.

Conclusión:

Sería muy importante repetir la orina de 24 horas cuando corrija la función renal o bien esta se estabilice, para confirmar si la proteinuria es persistente o no, si la función renal se normaliza debido a la evolución, se podrá hacer diagnóstico retrospectivo de NTA, si la proteinuria no se mantiene podrá seguirse al paciente evitando la PBR. Si la proteinuria persiste debería realizarse PBR para estudiar la causa del síndrome nefrótico.

Por lo dicho anteriormente la posibilidad e una NTA es muy fuerte, cuya causa probablemente sea múltiple.

Además impresiona ser un paciente con una nefropatía previa que deberá estudiarse luego de estabilizado el cuadro.

Conducta:

·          Trataría la infección sobreagregada

·          Esperaría que se estabilice su función renal

·          Realizaría biopsia renal para diagnosticar su enfermedad de base, si persiste la proteinuria