Presentación del
caso clínico
Dr. Pablo Campi
Se discute el caso clínico de una
paciente con antecedente de Porfiria, que ingresa por un
cuadro abdominal agudo. Voy a explicar inicialmente que
son las Porfirias, luego intentar analizar el motivo de
internación actual y por último, la conducta a seguir y el
pronóstico que, a mi entender, presenta.
Porfirias
Las Porfirias son un grupo heterogéneo
de alteraciones congénitas del metabolismo de las
porfirinas, de naturaleza enzimopática. La denominación
porfiria deriva del griego “porphos” que quiere decir
púrpura o carmesí, en relación al color de las lesiones
cutáneas producidas por fotosensibilidad que presentan
algunos tipos de esta enfermedad.
El objetivo de la porfirino-génesis
es la síntesis del HEMO, grupo protésico de diversas
hemoproteínas (entre ellas Hemoglobina, Mioglobina,
Citocromo P450, Triptófano sintetasa, Citocromo Oxidasa, y
otras) muy importantes para el adecuado funcionamiento del
metabolismo celular. La médula ósea y el hígado son los
dos sitios donde la porfirino-síntesis es especialmente
activa. Se describen varios tipos de porfirias que son
consecuencia de la hipoactividad de una de las siete
enzimas que participan en la biosíntesis del hemo. Se las
pueden clasificar de dos formas. Según la localización
anatómica predominante del defecto enzimático en,
hepáticas y eritropoyéticas; o según su expresividad
clínica en Agudas, Cutáneas, y Mixtas.
Las Porfirias Agudas o
Neuropsiquiátricas, incluyen la Porfiria
Intermitente Aguda (PIA) y la Plumboporfiria (PP), y se
expresan como cuadros abdominales agudos episódicos. Las
Porfirias Cutáneas incluyen la Porfiria
Eritropoyética Congénita (PEC), la Porfiria Cutánea Tarda
(PCT), y la Protoporfiria Eritropoyética (PPE), y se
caracterizan por presentar clínicamente lesiones cutáneas
por fotosensibilidad. Por último, dos tipos de porfirias
pueden tener ambas manifestaciones; se las denomina
Porfirias Mixtas y son la Coproporfiria
Hereditaria (CPH) y la Porfiria Variegata (PV). Cada tipo
de porfiria presenta un patrón característico de
acumulación y excreción de derivados porfirínicos que
permite la diferenciación de cada una de ellas, por lo que
el diagnóstico certero lo efectúan los análisis
bioquímicos. La clasificación clínica me resulta más
atractiva y simple para comprender que tipo de porfiria
puede presentar la paciente del caso clínico expuesto.
Repasando algunos antecedentes de la
historia clínica, tiene un diagnóstico de Porfiria en
el año 1984, clasificada más tarde como PPE según los
hallazgos de la biopsia hepática obtenida en 1998 y los
estudios de porfirinas realizados en el año 2001. Presenta
un cuadro clínico mixto, con manifestaciones cutáneas
desde los tres años, y crisis abdominales de inicio a los
15 años, muchas de ellas desencadenadas por infecciones
urinarias y otras sin causa aparente. La biopsia hepática
informa depósitos de pigmentos porfirínicos compatibles
con PPE, fibrosis portal moderada sin presencia de
necrosis significativas (hepatitis crónica activa estadío
II), con serología negativa para VIH, VHB y VHC. Fueron
negados los antecedentes de ingesta alcohólica. Los
análisis de porfirinas realizados en Febrero de 2001,
mostraron protoporfirinas muy elevadas en los eritrocitos
(25.319 micg/l de eritrocitos; VN <350), porfirinas
elevadas en la orina y materia fecal (en orina:
coproporfirinas 660 mcg/24hs y uroporfirinas 66 mcg/24 hs,
VN < 150 y 20 mcg/24hs respectivamente; y en MF 2.140
nmol/g peso húmedo, VN <50 nmol/g), y un estudio de
espectro de emisión de fluoresceína plasmática diluido en
fosfato salino usando una longitud de onda de excitación
de 405 nm que mostró una intensidad máxima de emisión
próximo a 629 nm. Teniendo en cuenta estos datos clínicos
y de laboratorio, a continuación, voy a enumerar los
tipos de porfirias que pueden explicar estos hallazgos.
La Protoporfiria Eritropoyética
(PPE) es una enfermedad que se hereda de forma autosómico
dominante y se caracteriza por la hipoactividad de la
enzima ferroquelatasa (o hemo-sintetasa),
responsable de la adición de hierro a la protoporfirina
para transformarla en hemo en el seno mitocondrial. Es la
segunda porfiria en frecuencia, luego de la PCT, y se
presenta clínicamente con manifestaciones cutáneas
que suelen comenzar en la infancia, inmediatamente después
de la exposición al sol, con sensación urente aguda, edema
y eritema (sin vesículas ni ampollas, más comunes en la
PCT). Con los episodios repetidos, se produce un
engrosamiento de la piel (por hiperqueratosis)
predominantemente en las zonas malares, la nariz y el
dorso de las manos. La afección hepática es
infrecuente pero puede ser grave. En la biopsia suele
evidenciarse “porfirinostasis” (agregados de
protoporfirinas que adoptan un patrón en cruz de Malta en
el microscopio de luz polarizada). El desarrollo de
cirrosis hepática portal es infrecuente, pero cuando
aparece suele evolucionar hacia la insuficiencia
rápidamente progresiva y fatal. Los estudios de
laboratorio muestran un aumento de la protoporfirina
libre en los eritrocitos (patognomónico de la enfermedad)
y en plasma, evidenciado en el barrido fluorimétrico por
un pico máximo de emisión próximo a 635 nm. En materia
fecal la excreción de estas es irregular y la eliminación
urinaria de porfirinas es normal. Si bien algunos
hallazgos de nuestra paciente concuerdan con los de la PPE
(manifestaciones cutáneas, la afección hepática y la
protoporfirina elevada en los hematíes), muchos otros
quedan sin explicación (crisis agudas, orina y materia
fecal con presencia de porfirinas, etc). Es por ésto que
voy a evaluar otras posibilidades.
La Porfiria Variegata (PV) es un
trastorno autosómico dominante infrecuente, debido a la
disminución de la actividad de la
protoporfirinógeno-oxidasa, enzima mitocondrial
encargada de catalizar la oxidación del protoporfirinógeno
en porfirina. Se puede presentar con síntomas
neuropsiquiátricos, fotosensibilidad o ambos. Las
crisis porfíricas comienzan luego de la pubertad y son
iguales a las acontecidas en la PAI o en la CPH. La
fotodermatosis es indistinguible tanto clínica como
histológicamente de la PCT y como ésta, puede presentar
afección hepática. La clave diagnóstica está en el
laboratorio. Durante las crisis se elevan en orina el
ácido delta-aminolevulínico, el porfobilinógeno y la
coproporfirina III. Esta última persiste elevada también
fuera de las crisis. Dos hallazgos analíticos
característicos son el aumento notable de la excreción
fecal de porfirinas, con predominio de la protoporfirina
sobre la coproporfirina, y la presencia de porfirinas
ligadas a péptidos, pudiendo evidenciarse en plasma por
barrido fluorimétrico un pico típico de emisión hacia los
628 nm. La PV explicaría tanto los hallazgos clínicos
(crisis agudas, lesiones cutáneas y compromiso hepática),
como de laboratorio (orina con coproporfirina elevada,
porfirinas en materia fecal y emisión fluoroscópica de 628
nm. perteneciente a las porfirinas unidas a P) que
presenta el caso en discusión, pero llama la atención la
presencia de cifras tan elevadas de protoporfirina libre
en los glóbulos rojos que suele presentarse sólo en los
déficit de la enzima ferroquelatasa (o
hemo-sintetasa)
La Porfiria Cutánea Tarda es la
forma más frecuente de presentación de las porfirias y es
por esto, que la reseño. Se debe la hipoactividad de la
uroporfirinógeno decarboxilasa y se expresa con
manifestaciones cutáneas y afección hepática Las
dermatológicas se producen luego de la exposición
solar, o ante mínimos traumatismos, con formación de
vesículas y ampollas que al romperse dejan costras
serohemáticas y posteriormente cicatrices hipo o
hipercrómicas similares a las de nuestra paciente, pero a
partir de los treinta años. Con el tiempo se produce una
hiperpigmentación cutánea a predominio en las zonas
expuestas (dorso de las manos, cara, cuello y piernas), y
en las regiones temporomalares, hipertricosis. La
afección hepática suele ser benigna y lentamente
evolutiva, variando tanto en ocurrencia como en gravedad.
Es patognomónica la presencia en heces de
isocoproporfirinógeno y heptacarboxilatos, y en orina
predominan francamente la uroporfirinas y
heptacarboxilatos. No presenta episodios agudos. El caso
clínico sólo concuerda con las manifestaciones cutáneas y
hepáticas. El resto de las características clínicas y de
laboratorio no son congruentes.
Las Porfirias Duales o Dobles
(PD) son desordenes resultantes de la deficiencia de más
de una enzima de la biosíntesis del hemo. Son
extremadamente infrecuentes y se han descrito asociaciones
tales como el déficit de la enzima uroporfirinógeno
decarboxilasa, responsable de la PCT, con la de
protoporfirinógeno oxidasa, presente en la PV, o con
la de uroporfirinógeno I-sintetasa, hipoactiva en
la PAI. Otras combinaciones también pueden existir. De
hecho, en la PV se ha demostrado que, en algunos pocos
casos, hay una hipoactividad simultánea de de la
ferroquelatasa y que la actividad compensatoria
incompleta de la uroporfirino I-sintetasa
posibilitaría el desencadenamiento de las crisis
porfíricas. Un ejemplo de esta combinación es la
Porfiria Chester, que se describió en una familia
inglesa cuyos miembros presentaban crisis agudas y signos
bioquímicos de déficit tanto de
protoporfirinógeno-oxidasa como de ferroquelatasa.
En estos no se observó fotosensibilidad.
Por todo lo expresado, creo que la
Porfiria Variegata asociado a una hipoactividad de la
enzima ferroquelatasa es la asociación que podría
explicar todos los hallazgos presentes. El déficit
de la protoporfirinógeno-oxidasa, enzima
deficitaria en la PV, sería la responsable tanto de las
manifestaciones clínicas -crisis neuropsiquiátricas agudas
y manifestaciones cutáneas- como de los hallazgos de
laboratorio: protoporfirinas muy elevadas en la orina, con
franco predominio de las coproporfirinas sobre las
uroporfirinas (660 mcg/24hs y 66 mcg/24hs
respectivamente), porfirinas muy elevadas en materia fecal
(2.140 nmol/g peso húmedo), y un estudio de espectro de
emisión de fluoresceína plasmática diluido en fosfato
salino que mostró una intensidad máxima de emisión próximo
a 629 nm descubriendo las porfirinas unidas a péptidos
presentes en esta variedad. La hipoactividad de la
ferroquelatasa o hemo-sintetasa explicaría la
acumulación de protoporfirina libre en los eritrocitos,
patognomónico de este déficit. La afectación hepática
puede estar dada por ambos déficit enzimáticos. Cabe
destacar que cuando el déficit de ferroquelatasa es
responsable del daño hepático, suele haber antecedentes de
litiasis de bilirrubinato cálcico que contienen
importantes cuantías de protoporfirina eliminadas por vía
biliar, antecedente que no presenta nuestra paciente.
El cuadro actual
El motivo de ingreso en esta
internación fue un ataque agudo. Cuando un paciente con
pofiria presenta un cuadro abdominal agudo, la clave es
saber si está asociado o no a la enfermedad. En todo caso,
cualquier proceso patológico no relacionado con la misma
puede desencadenar una crisis, por lo que siempre se deben
buscar factores desencadenantes tratables, a parte del
tratamiento específico de la porfiria aguda. Los factores
desencadenantes más comunes son las drogas lícitas e
ilícitas, el ayuno, la ingesta de alcohol, las
infecciones, situaciones de estrés psíquicas o físicas y
las alteraciones hormonales.
Al parecer nuestra paciente tiene dos
desencadenantes posibles: la colecistitis alitiásica y la
leucopiocituria. La primera es una enfermedad inflamatoria
de la vesícula biliar poco frecuente (10% de las
colecistitis agudas), de origen multifactorial y que está
asociada a alta morbi-mortalidad en relación con las
situaciones en que se produce (pacientes con sepsis
prolongadas; inmunocomprometidos; DBT; nutrición
parenteral; asistencia mecánica respiratoria;
transfusiones múltiples; traumas mayores; quemados;
cirugías mayores no biliares; infecciones predisponentes
específicas como ser la fiebre tifoidea y otras como la
infección por campilobacter jejuni, clostridium
perfringens, leptospira, y el vibrion
cholereae). No evidencie reportes en la bibliografía
médica sobre la asociación entre porfiria y colecistitis
alitiásica. Debido a la falta de factores predisponentes y
a la rareza de esta asociación la creo poco probable. No
dejaría, empero, de cubrir dicha posibilidad con una
amplia cobertura antibiótica que incluya a gérmenes gram
negativos y anaerobios, así como al E. faecalis. Si
progresa el cuadro se podría intentar la intervención
laparoscópica en lugar de una cirugía mayor, siempre
teniendo en cuenta los riesgos que esto entraña y las
drogas anestésicas que se pueden utilizar en estos
pacientes. Pueden manejarse como premedicación, atropina y
morfina, d-tubocurarina como relajante muscular,
los anestésicos inhalatorios pueden ser el óxido nitroso y
el enflurano, y los intravenosos la ketamina. Son muy
peligrosos el tiopental y otros barbitúricos. Quiero
subrayar que en la internación previa de Enero de 2004,
presentó una ecografía con vesícula de paredes engrosadas.
Quizás una bilis saturada de bilirrubina, calcio y
porfirinas sea la responsable de dicho engrosamiento de
forma crónica. El seguimiento ecográfico en manos
experimentadas lo pondrá o no en evidencia. La segunda
posibilidad es la infección urinaria. Muy probablemente
ésta sea el factor desencadenante de la crisis aguda, ya
que es una situación común y que frecuentemente en esta
paciente produce ataques neuropsiquiátricos. En este caso,
sólo quedaría esperar los resultados de los cultivos y
seguir de cerca la evolución del cuadro, asociado al
tratamiento adecuado de la crisis porfírica.
Existen otros aspectos a descifrar del
cuadro clínico. Uno de ellos es el cuadro hematológico en
el contexto de esta pofiria y de una paciente con
hepatoesplenomegalia. Presenta una anemia con VCM y HCM
bajos (microcítica e hipocrómica). La anemia en éste tipo
de porfirias suele ser sideroblástica. Recordemos que al
haber un déficit de las enzimas mitocondriales protoporfirinógeno-oxidasa
y ferroquelatasa está impedida la incorporación del
hierro al anillo porfirínico, que se deposita en la
mitocondria originando un sideroblasto patológico. Esta
acumulación de hierro es lesiva para la célula, llevándola
a la muerte prematura (eritropoyesis ineficaz). Como
reacción a ésta, se produce aumento de la absorción
intestinal de hierro, lo cual sumado a la incapacidad de
incorporación al eritroblasto, ocasionan una sobrecarga
del hierro total que se deposita en los tejidos (hígado,
páncreas, corazón), provocando hemosiderosis secundaria.
Esta puede contribuir no solo al daño hepático que se
observa en el déficit de ferroquelatasa (PPE), sino
también a la hiperpigmentación presente en la enferma en
cuestión. La Anemia Sideroblástica se expresa clínicamente
como una anemia de intensidad variable siendo hipocrómica
siempre, y microcítica la mayoría de las veces. El hierro
sérico, la saturación de la transferrina y la ferritina
están elevados. Pueden contribuir a la gravedad de la
anemia: 1) el secuestro esplénico, demostrado el
hiperesplenismo por la plaquetopenia acompañante, 2) el
déficit nutricional relativo de piridoxina (Vit B6), y 3)
la hipermenorrea favorecida por la plaquetopenia. Creo
que el daño hepático, a esta altura irreversible por
mostrar signos de hipertensión portal (esplenomegalia y
ascitis incipiente), es responsabilidad exclusiva del tipo
de porfiria presente en esta paciente. La biopsia hepática
realizada en 1998 ya mostraba signos de hepatitis crónica
activa con fibrosis portal moderada (y porfirinostasis),
por lo que es posible que actualmente, estemos frente a un
hígado cirrótico todavía de gran tamaño.
Otro dilema que se planteó durante la
internación fue el riesgo de producir o exacerbar la
crisis aguda con la administración de contraste yodado
para la realización de TAC de Abdomen. Si bien no encontré
en la literatura médica artículos que hablen de porfiria y
administración de contrastes iodados, podemos sacar
conclusiones si tenemos en cuenta la fisiopatogenia de las
lesiones por radiocontraste.
El riesgo de los contrastes yodados se
basa en la posibilidad de producir reacciones alérgicas
idiosincrásicas, independiente de la dosis administrada.
Habitualmente se presentan cuadros de nauseas, vómitos,
malestar general, síntomas de calor y eritema generalizado
que simula una reacción alérgica. Solo en un porcentaje
muy bajo se asocian a síntomas graves producidos por una
reacción anafilactoide. El mecanismo no es dependiente de
IgE ni del complemento, sino que los éstos actúan como
agentes liberadores de los gránulos de mastocitos
(Urticaria con angioedema no inmunitaria). El potencial
nefrotóxico de los contrastes yodados se explica por
mecanismos de toxicidad celular directa, inducción de
uricosuria con critaluria obstructiva, reducción del flujo
sanguíneo renal, del filtrado glomerular y cambios
osmóticos intrarrenales. El riesgo de IRA en individuos
con función renal normal es de 0,3 %.
Se desconoce el mecanismo
exacto de producción de los ataques agudos, si bien hay
varias hipótesis que intentan explicarlos, y muchas
atribuyen la responsabilidad a la capacidad neurotóxica de
los precursores porfirínicos, específicamente al ácido
d-aminolevulínico (ALA). Hay que recordar que, en la
porfirinogénesis, el pool de hemo producido por esta vía
metabólica, es el regulador que mantiene reprimida la
actividad de la ALA-sintetasa (enzima mitocondrial
responsable de catalizar la unión de glicina y acetil-Co
A, con el infaltable aporte de piridoxina). Cuando
diversos xenobióticos (fármacos, tóxicos) o circunstancias
(como por ejemplo, el ayuno), producen un vaciamiento
rápido de las reservas de hemo, se libera la actividad de
la ALA-sintetasa produciéndose ALA en exceso y ésta, a
través de diversos mecanismos, es responsable de la
neurotoxicidad con disfunción del SNA, responsable de la
producción de dolor abdominal, dilatación de asas
intestinales, vómitos, estreñimiento, taquicardia,
hipertensión e hipotensión ortostática; del SNC
produciendo diversos síntomas psíquicos como síndrome
confusional, SIADH, alucinaciones y convulsiones; y por
último del SNP (parestesias, debilidad proximal, pudiendo
llegar a la cuadriparesia y al insuficiencia respiratoria
por parálisis muscular).
Como hemos visto, los mecanismos
fisiopatogénicos son totalmente distintos. La reacción
adversa al yodo se produce por mecanismo inmunoalérgico, y
la nefrotoxicidad es por efecto directo sobre el riñón;
mientras que en las crisis de la porfiria, la cascada
desencadenante es un proceso exclusivamente metabólico,
por lo cual no existirían riesgos de administrar
contrastes yodados si la paciente no tiene antecedentes
alérgicos conocidos.
Conducta y
Pronóstico
Es fundamental el conocimiento del
manejo adecuado de la crisis porfírica aguda. Una vez
diagnosticada por la presencia en orina de ácido
delta-aminolevulínico y de porfobilinógeno, debe ejercerse
un intensivo control, corrigiendo alteraciones del balance
hidroelectrolítico, tratando la infección (u otra causa
desencadenante), y monitorizando el estado neurológico y
la función respiratoria. Se debe administrar entre 2.000 y
2.500 calorías, con un mínimo de 400g/d de hidratos de
carbono por vía oral, enteral o parenteral. De no
administrarse dichas calorías se puede perpetuar el
cuadro. La aspirina y el paracetamol se pueden usar como
analgésicos comunes, y si son necesarios, los opioides son
drogas nobles. La clorpromazina es útil para evitar las
nauseas y vómitos, así como para mitigar las
manifestaciones psíquicas, junto con un adecuado soporte
psicológico. Si se presentan convulsiones se deben
corregir la hipertensión y la hiponatremia, muchas veces
presentes, y de no ceder el cuadro, la droga de elección
es la gabapentina ya que las benzodiacepinas y el
valproato pueden empeorar el cuadro (forman parte de la
extensa lista de fármacos inseguros). Dado que la
explicación fisipatológica de ésta se atribuye a un
vaciamiento hepático de hemo libre regulador, su
administración exógena es uno de los pilares del
tratamiento (junto con la administración de hidratos de
carbono vía oral o endovenoso, como se mencionó
previamente). El Arginato de Hemo se debe dar desde el
inicio a una dosis de 3 mg/kg/d a pasar en 15 minutos por
una vía central durante cuatro días. Es caro y difícil de
conseguir en nuestro país. Por último es importante la
corrección transfusional de la anemia que suelen presentar
estos pacientes.
Un aspecto muy importante, quizás el
más, corresponde a la profilaxis de los ataques agudos. La
administración de drogas debe ser cautelosa y ajustarse a
la lista de fármacos seguros que suelen tener estos
pacientes. Las dietas para adelgazar pueden ser riesgosas,
ya que siempre es necesario un aporte adecuado de hidratos
de carbono, siendo el ayuno una causa desencadenante como
ya mencioné. No suelen necesitarse suplementos
vitamínicos, pero la ferropenia debe corregirse. Pequeñas
dosis de ácido fólico pueden ser necesarias. Conociendo la
importante relación entre los cambios hormonales sexuales
y el desarrollo de las crisis agudas, es aconsejable
evitar el embarazo, por lo menos hasta dos años de la
última crisis. En algunas pacientes que presentan crisis
cíclicas en los períodos premenstruales, se ha realizado
inducción de la menopausia con agonistas de la LH con
éxito.
Si bien el cuadro agudo seguramente va
a ser resuelto, la enfermedad hepática es la que rige el
pronóstico grave de esta enferma. Al presentar signos
clínicos de hipertensión portal, como la esplenomegalia y
la aparición de ascitis incipiente, seguramente aquella
“hepatitis crónica activa” que demostró la biopsia de
1998, ha progresando a la cirrosis. Es de extrema
importancia reconocer que sobre estos hígados cirróticos
suelen desarrollarse con frecuencia hepatocarcinomas. Por
lo expuesto se debería plantear seriamente la posibilidad
del trasplante hepático en esta paciente. Un temor
habitual en estas situaciones es la recidiva de la
hepatopatía, ya que el trastorno enzimático persiste. Hay
que recordar que la afectación del hígado no es constante,
y que cuando aparece, se desarrolla lentamente y no todas
evolucionan a cirrosis, situación por lo demás,
infrecuente. Se requieren más de 20 años para desarrollar
cirrosis una vez que se produce la afectación de este
órgano vital, por lo que el reemplazo hepático, es una
alternativa terapéutica más que atractiva.
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Discusión |
La discusión de este seminario se
llevó a cabo el jueves 2 de diciembre, y
estuvo a cargo del Dr.
Javier Montero. |
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