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Seminario central del 2 de Diciembre de 2004

Paciente sexo femenino de 35 años con dolor abdominal y vómitos.

Presentación:
Dr. Pablo Campi

Discusión:
Dr. Javier Montero

Coordinación:
Prof. Dr. Alcides Greca




 

     
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Presentación del caso clínico
Dr. Pablo Campi

 

Se discute el caso clínico de una paciente con antecedente de Porfiria, que ingresa por un cuadro abdominal agudo. Voy a explicar inicialmente que son las Porfirias, luego  intentar analizar el motivo de internación actual y por último, la conducta a seguir y el pronóstico que, a mi entender, presenta.

 

 

Porfirias

 

Las Porfirias son un grupo heterogéneo de alteraciones congénitas del metabolismo de las porfirinas, de naturaleza enzimopática. La denominación porfiria deriva del griego “porphos” que quiere decir púrpura o carmesí, en relación al color de las lesiones cutáneas producidas por fotosensibilidad que presentan algunos tipos de esta enfermedad.

            El objetivo de la porfirino-génesis es la síntesis del HEMO, grupo protésico de diversas hemoproteínas (entre ellas Hemoglobina, Mioglobina, Citocromo P450, Triptófano sintetasa, Citocromo Oxidasa, y otras) muy importantes para el adecuado funcionamiento del metabolismo celular. La médula ósea y el hígado son los dos sitios donde la porfirino-síntesis es especialmente activa. Se describen varios tipos de porfirias que son consecuencia de la hipoactividad de una de las siete enzimas que participan en la biosíntesis del hemo. Se las pueden clasificar de dos formas. Según la localización anatómica predominante del defecto enzimático en, hepáticas y eritropoyéticas;  o según su expresividad clínica en Agudas, Cutáneas, y Mixtas.

Las Porfirias Agudas o Neuropsiquiátricas, incluyen  la Porfiria Intermitente Aguda (PIA) y la Plumboporfiria (PP), y se expresan como cuadros abdominales agudos episódicos. Las Porfirias Cutáneas incluyen la Porfiria Eritropoyética Congénita (PEC), la Porfiria Cutánea Tarda (PCT), y la Protoporfiria Eritropoyética (PPE), y se caracterizan por presentar clínicamente lesiones cutáneas por fotosensibilidad. Por último, dos tipos de porfirias pueden tener ambas manifestaciones; se las denomina Porfirias Mixtas y son la Coproporfiria Hereditaria (CPH) y la Porfiria Variegata (PV). Cada tipo de porfiria presenta un patrón característico de acumulación y excreción de derivados porfirínicos que permite la diferenciación de cada una de ellas, por lo que el diagnóstico certero lo efectúan los análisis bioquímicos. La  clasificación clínica me resulta más atractiva y simple para comprender que tipo de porfiria puede presentar la paciente del caso clínico expuesto.

Repasando algunos antecedentes de la historia clínica, tiene un diagnóstico de Porfiria en el año 1984, clasificada más tarde como PPE según los hallazgos de la biopsia hepática obtenida en 1998 y los estudios de porfirinas realizados en el año 2001. Presenta un cuadro clínico mixto, con manifestaciones cutáneas desde los tres años, y crisis abdominales de inicio a los 15 años, muchas de ellas desencadenadas por infecciones urinarias y otras sin causa aparente. La biopsia hepática informa depósitos de pigmentos porfirínicos compatibles con PPE, fibrosis portal moderada sin presencia de necrosis significativas (hepatitis crónica activa estadío II), con serología negativa para VIH, VHB y VHC. Fueron negados los antecedentes de ingesta alcohólica. Los análisis de porfirinas realizados en Febrero de 2001, mostraron protoporfirinas muy elevadas en los eritrocitos (25.319 micg/l de eritrocitos; VN <350), porfirinas elevadas en la orina y materia fecal (en orina: coproporfirinas 660 mcg/24hs y uroporfirinas 66 mcg/24 hs, VN < 150 y 20 mcg/24hs respectivamente; y en MF 2.140 nmol/g peso húmedo, VN <50 nmol/g), y un estudio de espectro de emisión de fluoresceína plasmática diluido en fosfato salino usando una longitud de onda de excitación de 405 nm que mostró una intensidad máxima de emisión próximo a 629 nm. Teniendo en cuenta estos datos clínicos y de laboratorio, a continuación,  voy a enumerar los tipos de porfirias que pueden explicar estos hallazgos.

La Protoporfiria Eritropoyética (PPE) es una enfermedad que se hereda de forma autosómico dominante y se caracteriza por la hipoactividad de la enzima ferroquelatasa (o hemo-sintetasa), responsable de la adición de hierro a la protoporfirina para transformarla en hemo en el seno mitocondrial. Es la segunda porfiria en frecuencia, luego de la PCT, y se presenta clínicamente con manifestaciones cutáneas que suelen comenzar en la infancia, inmediatamente después de la exposición al sol, con sensación urente aguda, edema y eritema (sin vesículas ni ampollas, más comunes en la PCT). Con los episodios repetidos, se produce un engrosamiento de la piel (por hiperqueratosis) predominantemente en las zonas malares, la nariz y el dorso de las manos. La afección hepática es infrecuente pero puede ser grave. En la biopsia suele evidenciarse “porfirinostasis” (agregados de protoporfirinas que adoptan un patrón en cruz de Malta en el microscopio de luz polarizada). El desarrollo de cirrosis hepática portal es infrecuente, pero cuando aparece suele evolucionar hacia la insuficiencia rápidamente progresiva y fatal. Los estudios de laboratorio muestran un aumento de la protoporfirina libre en los eritrocitos (patognomónico de la enfermedad) y en plasma, evidenciado en el barrido fluorimétrico por un pico máximo de emisión próximo a 635 nm. En materia fecal la excreción de estas es irregular y la eliminación urinaria de porfirinas es normal. Si bien algunos hallazgos de nuestra paciente concuerdan con los de la PPE (manifestaciones cutáneas, la afección hepática y la protoporfirina elevada en los hematíes), muchos otros quedan sin explicación (crisis agudas, orina y materia fecal con presencia de porfirinas, etc). Es por ésto que voy a evaluar otras posibilidades.

La Porfiria Variegata (PV) es un trastorno autosómico dominante infrecuente, debido a la disminución de la actividad de la protoporfirinógeno-oxidasa, enzima mitocondrial encargada de catalizar la oxidación del protoporfirinógeno en porfirina. Se puede presentar con síntomas neuropsiquiátricos, fotosensibilidad o ambos. Las crisis porfíricas comienzan luego de la pubertad y son iguales a las acontecidas en la PAI o en la CPH. La fotodermatosis es indistinguible tanto clínica como histológicamente de la PCT y como ésta, puede presentar afección hepática. La clave diagnóstica está en el laboratorio. Durante las crisis se elevan en orina el ácido delta-aminolevulínico, el porfobilinógeno y la coproporfirina III. Esta última persiste elevada también fuera de las crisis. Dos hallazgos analíticos característicos son el aumento notable de la excreción fecal de porfirinas, con predominio de la protoporfirina sobre la coproporfirina, y la presencia de porfirinas ligadas a péptidos, pudiendo evidenciarse en plasma por barrido fluorimétrico un pico típico de emisión hacia los 628 nm. La PV explicaría tanto los hallazgos clínicos (crisis agudas, lesiones cutáneas y compromiso hepática), como de laboratorio (orina con coproporfirina elevada, porfirinas en materia fecal y emisión fluoroscópica de 628 nm. perteneciente a las porfirinas unidas a P) que presenta el caso en discusión, pero llama la atención la presencia de cifras tan elevadas de protoporfirina libre en los glóbulos rojos que suele presentarse sólo en los déficit de la enzima ferroquelatasa (o hemo-sintetasa)

La Porfiria Cutánea Tarda es la forma más frecuente de presentación de las porfirias y es por esto, que la reseño. Se debe la hipoactividad de la uroporfirinógeno decarboxilasa y se expresa con manifestaciones cutáneas y afección hepática Las dermatológicas se producen luego de la exposición solar, o ante mínimos traumatismos, con formación de vesículas y ampollas que al romperse dejan costras serohemáticas y posteriormente cicatrices hipo o hipercrómicas similares a las de nuestra paciente, pero a partir de los treinta años. Con el tiempo se produce una hiperpigmentación cutánea a predominio en las zonas expuestas (dorso de las manos, cara, cuello y piernas), y en las regiones temporomalares, hipertricosis. La afección hepática suele ser benigna y lentamente evolutiva, variando tanto en ocurrencia como en gravedad. Es patognomónica la presencia en heces de isocoproporfirinógeno y heptacarboxilatos, y en orina predominan francamente la uroporfirinas y heptacarboxilatos. No presenta episodios agudos. El caso clínico sólo concuerda con las manifestaciones cutáneas y hepáticas. El resto de las características clínicas y de laboratorio no son congruentes.

Las Porfirias Duales o Dobles (PD) son desordenes resultantes de la deficiencia de más de una enzima de la biosíntesis del hemo. Son extremadamente infrecuentes y se han descrito asociaciones tales como el déficit de la enzima uroporfirinógeno decarboxilasa, responsable de la PCT, con la de protoporfirinógeno oxidasa, presente en la PV, o con la de uroporfirinógeno I-sintetasa, hipoactiva en la PAI. Otras combinaciones también pueden existir. De hecho, en la PV se ha demostrado que, en algunos pocos casos, hay una hipoactividad simultánea de de la ferroquelatasa y que la actividad compensatoria incompleta de la uroporfirino I-sintetasa posibilitaría el desencadenamiento de las crisis porfíricas. Un ejemplo de esta combinación es la Porfiria Chester, que se describió en una familia inglesa cuyos miembros presentaban crisis agudas y signos bioquímicos de déficit tanto de protoporfirinógeno-oxidasa como de ferroquelatasa. En estos no se observó fotosensibilidad.

     

Por todo lo expresado, creo que la Porfiria Variegata asociado a una hipoactividad de la enzima ferroquelatasa  es la asociación que podría explicar todos los hallazgos presentes. El déficit de la protoporfirinógeno-oxidasa, enzima deficitaria en la PV, sería la responsable tanto de las manifestaciones clínicas -crisis neuropsiquiátricas agudas y manifestaciones cutáneas- como de los hallazgos de laboratorio: protoporfirinas muy elevadas en la orina, con franco predominio de las coproporfirinas sobre las uroporfirinas (660 mcg/24hs y 66 mcg/24hs respectivamente), porfirinas muy elevadas en materia fecal (2.140 nmol/g peso húmedo), y un estudio de espectro de emisión de fluoresceína plasmática diluido en fosfato salino que mostró una intensidad máxima de emisión próximo a 629 nm descubriendo las porfirinas unidas a péptidos presentes en esta variedad. La hipoactividad de la ferroquelatasa o hemo-sintetasa explicaría la acumulación de protoporfirina libre en los eritrocitos, patognomónico de este déficit. La afectación hepática puede estar dada por ambos déficit enzimáticos. Cabe destacar que cuando el déficit de ferroquelatasa es responsable del daño hepático, suele haber antecedentes de litiasis de bilirrubinato cálcico que contienen importantes cuantías de protoporfirina eliminadas por vía biliar, antecedente que no presenta nuestra paciente.

 

 

El cuadro actual

 

El motivo de ingreso en esta internación fue un ataque agudo. Cuando un paciente con pofiria presenta un cuadro abdominal agudo, la clave es saber si está asociado o no a la enfermedad. En todo caso, cualquier proceso patológico no relacionado con la misma puede desencadenar una crisis, por lo que siempre se deben buscar factores desencadenantes tratables, a parte del tratamiento específico de la porfiria aguda. Los factores desencadenantes más comunes son las drogas lícitas e ilícitas, el ayuno, la ingesta de alcohol, las infecciones, situaciones de estrés psíquicas o físicas y las alteraciones hormonales.

Al parecer nuestra paciente tiene dos desencadenantes posibles: la colecistitis alitiásica y la leucopiocituria. La primera es una enfermedad inflamatoria de la vesícula biliar poco frecuente (10% de las colecistitis agudas), de origen multifactorial y que está asociada a alta morbi-mortalidad en relación con las situaciones en que se produce (pacientes con sepsis prolongadas; inmunocomprometidos; DBT; nutrición parenteral; asistencia mecánica respiratoria; transfusiones múltiples; traumas mayores; quemados; cirugías mayores no biliares; infecciones predisponentes específicas como ser la fiebre tifoidea y otras como la infección por campilobacter jejuni, clostridium perfringens, leptospira, y el vibrion cholereae). No evidencie reportes en la bibliografía médica sobre la asociación entre porfiria y colecistitis alitiásica. Debido a la falta de factores predisponentes y a la rareza de esta asociación la creo poco probable. No dejaría, empero, de cubrir dicha posibilidad con una amplia cobertura antibiótica que incluya a gérmenes gram negativos y anaerobios, así como al E. faecalis. Si progresa el cuadro se podría intentar la intervención laparoscópica en lugar de una cirugía mayor, siempre teniendo en cuenta los riesgos que esto entraña y las drogas anestésicas que se pueden utilizar en estos pacientes. Pueden manejarse como premedicación, atropina y morfina, d-tubocurarina como relajante muscular, los anestésicos inhalatorios pueden ser el óxido nitroso y el enflurano, y los intravenosos la ketamina. Son muy peligrosos el tiopental y otros barbitúricos. Quiero subrayar que en la internación previa de Enero de 2004, presentó una ecografía con vesícula de paredes engrosadas. Quizás una bilis saturada de bilirrubina, calcio y porfirinas sea la responsable de dicho engrosamiento de forma crónica. El seguimiento ecográfico en manos experimentadas lo pondrá o no en evidencia.  La segunda posibilidad es la infección urinaria. Muy probablemente ésta sea el factor desencadenante de la crisis aguda, ya que es una situación común y que frecuentemente en esta paciente produce ataques neuropsiquiátricos. En este caso, sólo quedaría esperar los resultados de los cultivos y seguir de cerca la evolución del cuadro, asociado al tratamiento adecuado de la crisis porfírica.

   

Existen otros aspectos a descifrar del cuadro clínico. Uno de ellos es el cuadro hematológico en el contexto de esta pofiria y de una paciente con hepatoesplenomegalia. Presenta una anemia con VCM y HCM bajos (microcítica e hipocrómica). La anemia en éste tipo de porfirias suele ser sideroblástica. Recordemos que al haber un déficit de las enzimas mitocondriales  protoporfirinógeno-oxidasa y ferroquelatasa  está impedida la incorporación del hierro al anillo porfirínico, que se deposita en la mitocondria originando un sideroblasto patológico. Esta acumulación de hierro es lesiva para la célula, llevándola a la muerte prematura (eritropoyesis ineficaz). Como reacción a ésta, se produce aumento de la absorción intestinal de hierro, lo cual sumado a la incapacidad de incorporación al eritroblasto, ocasionan una sobrecarga del hierro total que se deposita en los tejidos (hígado, páncreas, corazón), provocando hemosiderosis secundaria. Esta puede contribuir no solo al daño hepático que se observa en el déficit de ferroquelatasa (PPE), sino también a la hiperpigmentación presente en la enferma en cuestión. La Anemia Sideroblástica se expresa clínicamente como una anemia de intensidad variable siendo hipocrómica  siempre, y microcítica la mayoría de las veces. El hierro sérico, la saturación de la transferrina y la ferritina están elevados. Pueden contribuir a la gravedad de la anemia: 1) el secuestro esplénico, demostrado el hiperesplenismo por la plaquetopenia  acompañante, 2) el déficit nutricional relativo de piridoxina (Vit B6), y 3) la hipermenorrea favorecida por la plaquetopenia.  Creo que el daño hepático, a esta altura irreversible por mostrar signos de hipertensión portal (esplenomegalia y ascitis incipiente), es responsabilidad exclusiva del tipo de porfiria presente en esta paciente. La biopsia hepática realizada en 1998 ya mostraba signos de hepatitis crónica activa con fibrosis portal moderada (y porfirinostasis), por lo que es posible que actualmente, estemos frente a un hígado cirrótico todavía de gran tamaño.

Otro dilema que se planteó durante la internación fue el riesgo de producir o exacerbar la crisis aguda con la administración de contraste yodado para la realización de TAC de Abdomen. Si bien no encontré en la literatura médica artículos que hablen de porfiria y administración de contrastes iodados, podemos sacar conclusiones si tenemos en cuenta la fisiopatogenia de las lesiones por radiocontraste.

El riesgo de los contrastes yodados se basa en la posibilidad de producir reacciones alérgicas idiosincrásicas, independiente de la dosis administrada. Habitualmente se presentan cuadros de nauseas, vómitos, malestar general, síntomas de calor y eritema generalizado que simula una reacción alérgica. Solo en un porcentaje muy bajo se asocian a síntomas graves producidos por una reacción anafilactoide. El mecanismo no es dependiente de IgE ni del complemento, sino que los éstos actúan como agentes liberadores de los gránulos de mastocitos (Urticaria con angioedema no inmunitaria). El potencial nefrotóxico de los contrastes yodados se explica por mecanismos de toxicidad celular directa, inducción de uricosuria con critaluria obstructiva, reducción del flujo sanguíneo renal, del filtrado glomerular y cambios osmóticos intrarrenales. El riesgo de IRA en individuos con función renal normal es de 0,3 %.

            Se desconoce el mecanismo exacto de producción de los ataques agudos, si bien hay varias hipótesis que intentan explicarlos, y muchas atribuyen la responsabilidad a la capacidad neurotóxica de los precursores porfirínicos, específicamente al ácido d-aminolevulínico (ALA). Hay que recordar que, en la porfirinogénesis, el pool de hemo producido por esta vía metabólica, es el regulador que mantiene reprimida la actividad de la ALA-sintetasa (enzima mitocondrial responsable de catalizar la unión de glicina y acetil-Co A, con el infaltable aporte de piridoxina). Cuando diversos xenobióticos (fármacos, tóxicos) o circunstancias (como por ejemplo, el ayuno),  producen un vaciamiento rápido de las reservas de hemo, se libera la actividad de la ALA-sintetasa produciéndose ALA en exceso y ésta, a través de diversos mecanismos, es responsable de la neurotoxicidad con disfunción del SNA, responsable de la producción de dolor abdominal, dilatación de asas intestinales, vómitos, estreñimiento, taquicardia, hipertensión e hipotensión ortostática; del SNC produciendo diversos síntomas psíquicos como síndrome confusional, SIADH, alucinaciones y convulsiones; y por último del SNP (parestesias, debilidad proximal, pudiendo llegar a la cuadriparesia y al insuficiencia respiratoria por parálisis muscular).

Como hemos visto, los mecanismos fisiopatogénicos son totalmente distintos. La reacción adversa al yodo se produce por mecanismo inmunoalérgico, y la nefrotoxicidad es por efecto directo sobre el riñón; mientras que en las crisis de la porfiria, la cascada desencadenante es un proceso exclusivamente metabólico, por lo cual no existirían riesgos de administrar contrastes yodados si la paciente no tiene antecedentes alérgicos conocidos. 

 

 

Conducta y Pronóstico

 

Es fundamental el conocimiento del manejo adecuado de la crisis porfírica aguda. Una vez diagnosticada por la presencia en orina de ácido delta-aminolevulínico y de porfobilinógeno, debe ejercerse un intensivo control, corrigiendo alteraciones del balance hidroelectrolítico, tratando la infección (u otra causa desencadenante), y monitorizando el estado neurológico y la función respiratoria. Se debe administrar entre 2.000 y 2.500 calorías, con un mínimo de 400g/d de hidratos de carbono por vía oral, enteral o parenteral. De no administrarse dichas calorías se puede perpetuar el cuadro. La aspirina y el paracetamol se pueden usar como analgésicos comunes, y si son necesarios, los opioides son drogas nobles. La clorpromazina es útil para evitar las nauseas y vómitos, así como para mitigar las manifestaciones psíquicas, junto con un adecuado soporte psicológico. Si se presentan convulsiones se deben corregir la hipertensión y la hiponatremia, muchas veces presentes, y de no ceder el cuadro, la droga de elección es la gabapentina ya que las benzodiacepinas y el valproato pueden empeorar el cuadro (forman parte de la extensa lista de fármacos inseguros). Dado que la explicación fisipatológica de ésta se atribuye a un vaciamiento hepático de hemo libre regulador, su administración exógena es uno de los pilares del tratamiento (junto con la administración de hidratos de carbono vía oral o endovenoso, como se mencionó previamente). El Arginato de Hemo se debe dar desde el inicio a una dosis de 3 mg/kg/d a pasar en 15 minutos por una vía central durante cuatro días. Es caro y difícil de conseguir en nuestro país. Por último es importante la corrección transfusional de la anemia que suelen presentar estos pacientes.

Un aspecto muy importante, quizás el más, corresponde a la profilaxis de los ataques agudos. La administración de drogas debe ser cautelosa y ajustarse a la lista de fármacos seguros que suelen tener estos pacientes. Las dietas para adelgazar pueden ser riesgosas, ya que siempre es necesario un aporte adecuado de hidratos de carbono, siendo el ayuno una causa desencadenante como ya mencioné. No suelen necesitarse suplementos vitamínicos, pero la ferropenia debe corregirse. Pequeñas dosis de ácido fólico pueden ser necesarias. Conociendo la importante relación entre los cambios hormonales sexuales y el desarrollo de las crisis agudas, es aconsejable evitar el embarazo, por lo menos hasta dos años de la última crisis. En algunas pacientes que presentan crisis cíclicas en los períodos premenstruales, se ha realizado inducción de la menopausia con agonistas de la LH con éxito.

   

Si bien el cuadro agudo seguramente va a ser resuelto, la enfermedad hepática es la que rige el pronóstico grave de esta enferma. Al presentar signos clínicos de hipertensión portal, como la esplenomegalia y la aparición de ascitis incipiente, seguramente aquella “hepatitis crónica activa” que demostró la biopsia de 1998, ha progresando a la cirrosis. Es de extrema importancia reconocer que sobre estos hígados cirróticos suelen desarrollarse con frecuencia hepatocarcinomas. Por lo expuesto se debería plantear seriamente la posibilidad del trasplante hepático en esta paciente. Un temor habitual en estas situaciones es la recidiva de la hepatopatía, ya que el trastorno enzimático persiste. Hay que recordar que la afectación del hígado no es constante, y que cuando aparece, se desarrolla lentamente y no todas evolucionan a cirrosis, situación por lo demás, infrecuente. Se requieren más de 20 años para desarrollar cirrosis una vez que se produce la afectación de este órgano vital, por lo que el reemplazo hepático, es una alternativa terapéutica más que atractiva.


 

     
 
 
Discusión
La discusión de este seminario se llevó a cabo el jueves 2 de diciembre, y estuvo a cargo del Dr. Javier Montero.
 
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