Discusión del caso clínico

Dra. Soledad Maroni
 

Se discute el caso clínico de una mujer joven con antecedente de hepatitis autoinmune en fase cirrótica en tratamiento inmunosupresor actualmente con prednisona y azatioprina que consulta por un cuadro de fiebre y coxalgia.

A nivel del examen físico se constata signo del choque rotuliano entre otros datos. Presenta en el laboratorio anemia, leucopenia, plaquetopenia y alteración del hepatograma. Dentro de los estudios que se realizaron en una RMI se evidenció leve aumento del líquido articular de la articulación coxofemoral derecha y marcados signos degenerativos. Comenzó tratamiento con antibióticos endovenosos permaneciendo afebril pero con impotencia funcional.

Del análisis de los datos anteriores podemos por lo tanto decir que nos encontramos frente a una paciente con una enfermedad autoinmune en fase avanzada y en tratamiento inmunosupresor que consulta por una monoartralgia y fiebre.

Las causas de dolor poliarticular varían entre enfermedades benignas y autolimitadas y enfermedades crónicas y discapacitantes.

No siempre se puede encasillar a los pacientes en un diagnóstico concreto.

El término artralgia se denomina al  dolor referido a la articulación, mientras que artritis sugiere la presencia de inflamación articular. La anamnesis y examen físico puntualizando básicamente si el dolor se origina en la articulación o si es extra articular, si hay simetría en las articulaciones comprometidas, si hay signos inflamatorios o de sinovitis es fundamental. El análisis del líquido articular suele ser útil para caracterizar la artritis.

En un paciente que consulta por un cuadro de artritis y fiebre varios son los diagnósticos en los que podemos pensar, pero si la paciente presenta una enfermedad autoinmune en tratamiento inmunosupresor la lista de causas se restringe un poco. Básicamente las causas en nuestra paciente son las inmunológicas y las no inmunológicas, entre estas últimas las infecciosas.

La Hepatitis Autoinmune es una enfermedad causada por la presencia de autoanticuerpos, incluido anticuerpos antinucleares e hipergammaglobulinemia. Las enfermedades autoinmunes que comúnmente se ven asociadas en estos casos son la trombocitopenia autoinmune, la diabetes tipo 1 y la colitis ulcerosa. Sin embargo, enfermedades del tejido conectivo tales como lupus eritematoso sistémico (les), enfermedad mixta del tejido conectivo, y la esclerodermia localizada se han reportado en asociación con esta entidad.

El LES es una enfermedad autoinmune caracterizada por una disregulación del sistema inmune que lleva a la producción de autoanticuerpos, inmunocomplejos circulantes y la activación del sistema del complemento. En algunos pacientes, el incremento de los niveles séricos de las enzimas hepáticas puede verse. En recientes estudios se ha concluido que el compromiso del hígado por el LES  tiene un significado clínico más importante del que se pensaba. En adición, se han reportado varios casos de hepatitis autoinmune complicadas con LES.

La hepatitis autoinmune y el LES asociado a hepatitis han sido definidas como dos entidades disímiles, sin embargo comparten muchas características (poliartralgias, hipergamaglobulinemia y FAN positivo). Es por esto que la diferenciación es difícil.

Varios hallazgos clínicos podrían ayudar a su diferenciación. Algunos hallazgos pueden ayudar. La presencia de rash malar, úlceras orales, serositis, leucopenia, proteinuria e hipocomplementemia son típicos de LES. La presencia de un FAN positivo se ve en ambas entidades pero no se la relaciona con los hallazgos histológicos, mortalidad o respuesta al tratamiento. La presencia de Ac Anti–Sm en un paciente con hepatitis autoinmune sugiere el diagnóstico de LES.

La enfermedad mixta del tejido conectivo es un síndrome caracterizado por la superposición de hallazgos clínicos de LES, Esclerosis sistémica progresiva y polimiositis, con altos títulos de anticuerpos anti-RNP y FAN. Se han reportado casos de hepatitis autoinmune como manifestación inicial de esta entidad. Sin embargo, estos son casos muy raros.

La artritis juvenil idiopática es una de las enfermedades crónicas más común de ver en los niños afectando 1 en 1000 chicos. Hay un caso descrito de esta asociación en la literatura asociado a hepatitis autoinmune tipo II.

Por último, hay descrito casos de drogas que inducen un síndrome Lupus Like con severa hepatitis autoinmune. Entre estas se mencionan atorvastatina, minociclina, fenfibrato y nitrofurantoína.

No es sorprendente que dos o más enfermedades autoinmunes  se presenten en el mismo paciente. Estos pacientes con enfermedades autoinmunes probablemente compartan una condición genética, hormonal o factores ambientales. En conclusión: pacientes con hepatitis autoinmune tienen un incrementado riesgo de desarrollar enfermedades del tejido conectivo y deben ser rigurosamente investigadas.

Otra enfermedad que cursa con artralgia y fiebre es la artritis sépticas. Se ha reportado una incidencia de esta entidad  que varía desde 2 – 5 casos/100.000 pacientes por año en la población general y de 28 – 38 casos/100.000 pacientes por año con artritis reumatoidea. Suele aparecer luego de una bacteriemia de organismos patógenos en pacientes con factores predisponentes como ser artritis reumatoidea, enfermedades del tejido conectivo, tratamiento con corticoides, diabetes, HIV, enfermedades malignas, insuficiencia renal crónica, etilismo y otras enfermedades que cursen con algún tipo de inmunodepresión. Esta entidad puede clasificarse según el tiempo de evolución en agudas (virales / bacterianas) o crónicas (micobacterias / hongos).

Así como la peritonitis bacteriana espontánea es una complicación severa y frecuente de ver en los pacientes con cirrosis, la artritis bacteriana espontánea en estos pacientes es muy rara.

Las bacteriemias por gérmenes entéricos que se ven en los pacientes cirróticos podrían causar infecciones severas en diferentes órganos. La rodilla es la articulación más comúnmente afectada. Los hombros, la articulación esternoclavicular y el tobillo pueden también afectarse. Los gérmenes habitualmente aislados son E. coli y Estreptococo agalactiae. También se han publicado casos por Estafilococo areus y Klebsiella. Se dice que así como en el líquido ascítico de estos pacientes la deficiente respuesta inmune lleva a la peritonitis bacteriana espontánea, en el líquido articular de los mismos la defectuosa respuesta inmunológica llevaría a la artritis séptica generalmente por bacilos _-Gram negativos. Como el mecanismo involucrado es la bacteriemia siempre debe sospecharse y descartarse una endocarditis infecciosa asociada a esta entidad. Sin embargo la incidencia de esta complicación en los pacientes cirróticos es tan baja que no hay datos estadísticos sobre la misma.

Creo que nuestra paciente si bien presenta una enfermedad inmunológica puede superponerse a esta otra similar. En ella hay varios datos que uno podría suponer que pueden ser debido a otra entidad autoimmune como ser: anemia, leucopenia, plaquetopenia, artralgia, fiebre. Creo que esta entidad no se puede descartar por lo que es necesario solicitar un laboratorio inmunológico completo.

En una paciente inmunosuprimida ante un cuadro agudo de artralgia y fiebre, si bien no es lo más frecuente de ver pero está descripto en la literatura la posibilidad de presentar una artritis séptica es factible. Creo que hubiera sido útil contar con una muestra de líquido articular a fin de diferenciar ambas entidades. La falta de hemocultivos positivos no descarta esta entidad.

Dijimos previamente que las infecciones son muy frecuentes en los pacientes con hepatopatía crónica, por lo que es de suma utilidad analizar porque están predispuestos a esta asociación. Las infecciones en pacientes con cirrosis hepática constituyen una importante causa de descompensación clínica, hospitalización y muerte.

Los factores que facilitan las infecciones en pacientes con cirrosis son:

Inmunológicos

Las alteraciones mejores caracterizadas corresponden a la deficiente acción bactericida del suero, opsoninas y complemento, alteraciones funcionales de los neutrófilos y a los cambios en la actividad del sistema retículo endotelial.

Actividad bactericida del suero: esta capacidad está deprimida en pacientes con cirrosis, un fenómeno que parece ser explicado por la hipocomplementemia observada en una fracción de los pacientes y por un déficit de anticuerpos específicos, que impide la activación de la lisis por vía clásica del complemento. A pesar de su hipergamaglobulinemia, estos pacientes tienen una carencia de anticuerpos específicos contra bacterias comunes que impide su destrucción.

Esta actividad sólo permite la lisis de bacilos gram negativos sensibles a este efecto y no tiene actividad sobre estos gérmenes naturalmente resistentes a este fenómeno.

Opsonización en suero y líquido ascítico: La opsonización requiere la participación de PMN, complemento y/o anticuerpos. Se ha descrito una deficiencia de esta capacidad en el suero de pacientes con falla hepática de diferente etiología, la que es muy frecuente (88%) y afecta a bacterias y levaduras.

La deficiencia en la capacidad de opsonización también ha sido descripta en el líquido ascítico de pacientes con cirrosis, pero no en ascitis de otras causas como carcinomatosis, insuficiencia cardiaca. Valores deficientes de esta propiedad han sido asociados a un déficit de C3 y C4 en el LA y a un riesgo de presentar peritonitis bacteriana espontánea.

La actividad opsonínica está muy relacionada a la concentración total de proteínas en el LA. Cuando la concentración de proteínas es menor de 1 g/dl, se puede asumir un déficit de esta función.

Complemento: El sistema del complemento es fundamental en la defensa contra infecciones bacterianas y su participación puede involucrar tres mecanismos diferentes: la muerte celular directa por el complejo de ataque de membrana, el reclutamiento de las células fagocíticas hacia los sitios de infección por los mediadores de inflamación y la generación de opsoninas que contribuyen al reconocimiento inmune de microorganismos. La concentración sérica de C3 y C4 se encuentra disminuída en pacientes con cirrosis hepática descompensada, al igual que la actividad hemolítica del complemento por vía alterna. Esta disminución está relacionada con otros parámetros de la función hepática. La concentración disminuida de C3 se explica por una síntesis disminuida y un aumento del consume de C3, el que probablemente obedece a la circulación habitual de endotoxinas en el suero de estos pacientes. Las bajas concentraciones de C3 en el suero se han asociado significativamente a una mayor frecuencia de infecciones y mayor mortalidad, en forma independiente de otras variables.

Alteraciones funcionales de los neutrófilos: En un porcentaje de estos pacientes se observa defectos en la capacidad de fagocitar y de ejercer un efecto bactericida sobre bacilos gram negativos o cocos gram positivos. Este defecto en la capacidad bactericida ocurre antes de los eventos infecciosos y parece ser explicado por una disminución en la síntesis de superóxido por los PMN  y una menor capacidad de degranulación y menor contenido intracelular de lizosima y mieloperoxidasa en estas células.

Sistema retículo endotelial: Este sistema participa en la remoción de microorganismos circulantes en la sangre y constituye un factor de defensa importante contra las infecciones, especialmente las bacteriemias. Su actividad está deprimida en pacientes con cirrosis hepática, aunque en esta última condición existe una actividad compensatoria esplénica y en la médula ósea. También se ha asociado la misma a una mayor frecuencia de bacteriemia durante la hospitalización o seguimiento de estos pacientes y a una mayor mortalidad.

Otros factores: La lecitina de tipo C, una proteína de la fase aguda con analogía estructural a C1, que puede opsonizar  y activar el sistema del complemento contra bacterias, virus, parásitos y hongos, puede participar en la propensión a infecciones observadas en estos pacientes.

Factores nosocomiales

Los pacientes están expuestos a la disrupción de las barreras naturales de defensa como por la realización de procedimientos invasores durante la hospitalización.

Las infecciones en pacientes con cirrosis hepática son frecuentes y están asociadas a un pronóstico desfavorable. Son facilitadas por una deficiencia adquirida y progresiva de la inmunidad innata humoral, alteraciones del SER y en ocasiones el consumo de alcohol.

Las estrategias de prevención en estos pacientes incluyen la abstinencia al consumo de alcohol, la prevención de infecciones virales o bacterianas, la aplicación de vacunas (antineumococo, anti influenza y para HVC, HVB)  y la quimioprofilaxis de la PBE.

Consumo de alcohol

El alcohol puede producir un efecto deletéreo mediante una depresión neurológica favoreciendo neumonías aspirativas, descompensaciones de la enfermedad de base o por alteraciones del sistema inmune.

Otro punto a evaluar en nuestra paciente es analizar como incide su estado nutricional secundario a su patología de base sobre el riesgo de desarrollar infecciones.

Soporte nutricional en pacientes con enfermedad hepática crónica

La malnutrición es una complicación reconocida en aumento de las enfermedades crónicas hepáticas que tiene una importante implicación pronostica. Pacientes malnutridos cirróticos tienen una alta tasa de complicaciones y sobretodo una incrementada tasa de mortalidad.

La malnutrición proteico calórico se encuentra en el 65 – 90% de los pacientes con enfermedad hepática avanzada y en el 100% de los candidatos a transplante hepático.

Estos pacientes también desarrollan deficiencias de micronutrientes. Hay también una estrecha correlación entre la progresión de la enfermedad hepática y la severidad de la malnutrición., manifestando una progresión de la falla hepática.

La malnutrición está asociada con un incremento de las tasas de mortalidad y morbilidad en estos pacientes con altas tasas de encefalopatía hepática, infecciones y sangrado variceal.

Se ha identificado a la malnutrición como un factor independiente de mortalidad en pacientes con cirrosis.

La etiología primaria es la pobre ingesta oral asociada por ejemplo a alteraciones en el gusto (deficiencia de zinc o vitamina A) o por sensación de plenitud temprana. También fatiga, debilidad y un bajo grado de encefalopatía pueden contribuir en este mecanismo. La malaabsorción es otro factor importante en el desarrollo de malnutrición posiblemente secundario al sobredesarrollo bacteriano llevando a un deterioro de la motilidad del intestino, la presencia de hipertensión portal ha sido implicada como causa de malaabsorción y pérdida gastrointestinal de proteínas.

Otro factor que puede contribuir es el incremento gasto de energía. La causa exacta de este hipermetabolismo permanece todavía no aclarada.

El objetivo de la terapia nuticional es mejorar la malnutrición proteico calórica y corregir el déficit de micronutrintes. La intervención rápida en los estadios tempranos de malnutrición puede mejorar el seguiumiento.

En pacientes con cirrosis compensada, la guías sugieren el consumo de 25 – 35 kcal/kg de peso por día no de proteínas y de 1 – 1,2 g7kg de peso por día de proteínas o amino ácidos. En pacientes  con cirrosis complicada asociada a malnutrición la energía no proteica debería aumentar a 35 – 40 kcal/kg de peso por día. Y la ingesta de proteínas a 1,5 g/kg de peso por día. De acuerdo con las guías la ingesta proteica debería disminuir a 0,5 – 1,5 g/kg por día en presencia de encefalopatía grado I o II y a 0,5g/kg por día en el estadía III o IV de encefalopatía.

Recordar corregir el déficit de micronutrientes como ser vitamina A, Zinc, Vitamina D y calcio. La deficiencia del calcio en estos pacientes lleva a la osteopenia y osteoporosis que son resultado de una disminución de la absorción intestinal de calcio.

Malnutrición e infección en pacientes cirróticos

Como dijimos previamente las complicaciones infecciosas son frecuentes en los pacientes con cirrosis y están generalmente causadas por organismos de origen entérico. Estas infecciones aparecen sobre todo cuando la enfermedad hepática se halla en un estado avanzado y en este punto las deficiencias nutricionales son frecuentes. La traslocación bacteriana desde el intestino hacia los nódulos linfáticos mesentéricos  han sido postulados como el proceso patogénico en los casos de bacteriemias a bacilos Gram negativos, esta alta prevalencia se asocia entre otros factores a cambios en la flora intestinal, hipertensión portal , malnutrición y alteraciones inmunológicas

La malnutrición puede también promover alteraciones en la inmunidad humoral como celular que determina una alta susceptibilidad a las infecciones. También se dice que la malnutrición favorece la tras locación bacteriana y el desarrollo de sepsis.

En pacientes malnutridos las infecciones son la primera causa de mortalidad y morbilidad debido a que la malnutrición daña el sistema inmunológico.

Conclusiones:

Ciertas características del cuadro clínico de nuestra paciente no pueden ser del todo explicadas por su enfermedad de base. Como mencioné previamente la posibilidad de superposición de otra enfermedad autoinmune es factible.

Que el cuadro clínico (dolor articular y fiebre) sea de origen infeccioso es un hecho pasible en nuestra paciente quien presenta un grado de inmunosupresión, esto no se puede descartar, pese a la presencia de hemocultivos negativos, con los datos que tenemos. Un examen citofisico-quimico del liquido articular nos hubiera ayudado  a distinguir entre una afección inflamatoria y una infecciosa.

Un laboratorio inmunológico completo (especialmente el anti ADN, anti SM) seria de utilidad para intentar poner en evidencia la presencia de otra enfermedad inmunológica subyacente como podría ser el caso de un LES o una enfermedad indiferenciada del tejido conectivo.

Creo que la clave está en la diferenciación de una enfermedad inmunológica sobreagregada  versus una infección. Hay muchos datos como ser: anemia, linfopenia, plaquetopenia, fiebre, artralgia, aumento de la VES y cultivos negativos que inclinan la balanza a favor de una afección inmunológica. En contra va el comienzo agudo del cuadro.

Como propuesta planteo la realización de un laboratorio inmunológico y eventualmente aumentar la dosis de corticoides, en caso de que se haya descartado convincentemente la presencia de una causa infecciosa.

Bibliografía

1.       CRST Síndrome(Calcinosis Cutis, Raynaud`s Phenomenon, Sclerodactyly and telangiectasia) Associated with Autoimmune hepatitis. Internal Medicine 34: 6 – 9, 1995.

2.       Lupus related Hepatitis : Complication of lupus or autoimmune association? Case report and review of the literature. Digestive Diseases and Sciences vol 51, Nª 4, April 2006.

3.       Autoimmune hepatitis accompanied by systemic lupus erythematosus. Internal Medicine vol 43, Nª 3, march 2004.

4.       Case of Mixed Connective tissue disease associated with autoimmune hepatitis. Digestive Disease and Sciences, vol 33, Nª 11, November 1998.

5.       Association of Mixed Connective Tissue Disease, Sjogren`s Syndrome and autoimmune hepatitis. Report of a case. Jpn J. Med. Vol 30, Nª 3( May, June 1991)

6.       Juvenile idiopathic arthritis associated with autoimmune hepatitis type 2. Ann Rheum Dis 2005, 64: 157 – 158

7.       Drug induce lupus like  syndrome associated with severe autoimmune hepatitis. Lupus (2003) 12, 409 – 412.

8.       The development of connective tissue disease in patients with autoimmune hepatitis: A case Series. Semin Arthritis Rheum 35: 344 – 248.2006.

9.       Infectious arthritis : clinical features, laboratory findings and treatment. Clin Microbiol Infect 2006, 12: 309 – 314.

10.    Klebsiella pneumoniae Septic arthritis in a Cirrhotic Patient with hepatocellular carcinoma. J. Korean Med Sci 2004,19: 608 – 610.

11.    Polymicrobial septic arthritis in a patient with Wilson`s disease.Ann Rheum Dis 2003,62: 693 – 694.

12.    Spontaneus bacterial arthritis in a cirrhotic patient. Journal of Clinical Gastroenterology. Vol 27 (4), December 1998, 364 – 366.

13.    Diagnóstico ,manejo y prevención de infecciones en pacientes con cirrosis hepática. Rev Chil Infect , 2005, 22 (1) : 63 – 74.

14.    Nutrition and survival in patients with liver cirrhosis. Nutrition, 2001, 17 : 445 – 450.

15.    Daily pattern of energy metabolism in cirrhosis. Nutrition 1999, 15: 749 – 754.

16.    Comparison between handgrip strength, subjective global assessment, and prognostic nutritional index in assessing malnutrition and predicting clinical outcome in cirrhotic outpatients.  Nutrition 2005, 21: 113 – 117.

17.    Influence of malnutrition on the prevalence of bacterial translocation and spontaneous bacterial peritonitis in experimental cirrhosis in rats. Hepatology 1997, 25: 1334 – 1337.

18.    What , if any, is the effect of malnutrition on immunological competence? Lancet 1997, 349: 1693 – 1695.

19.    Bone and joint disease associated with primary immunedeficiencies. Joint, Bone, Spine, 73 (2005): 503 – 514.

20.    The septic versus nonseptic inflamed joint: RMI characteristics. Skeletal Radiol (1999) 28: 616 – 620.

21.    Guidelines on the magament of osteoporosis associated with chronic liver disease. Gut 2002, 50: 1 –9.