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Seminario central del 21 de septiembre de 2006
 

Mujer de 27 años con ictericia, pérdida de peso y poliartralgias.
 

Presenta:
Dra. Silvina Lema

Discute:
Dra. Lucina Marazzi


Coordina:
Prof. Dr. Alcides Greca



 

     
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Discusión del caso clínico

Dra. Lucina Marazzi
 

Se discute el caso clínico de una mujer joven, de 27 años, con  diagnóstico de hipertiroidismo con bocio y oftalmopatía, acompañando de alteración del hepatograma compatible con hepatopatía de etiología a determinar. Además presenta cuadro clínico, no bioquímico, compatible con insuficiencia suprarrenal

Comienzo mencionando al hipertiroidismo, siendo ésta el único diagnóstico confirmado en nuestra paciente, dado por las alteraciones hormonales y el cuadro clínico compatible.

Se debe destacar la diferencia entre tirotoxicosis e hipertiroidismo, siendo la tirotoxicosis un estado de exceso de hormonas tiroideas; y el hipertiroidismo, el resultado de un exceso de la función tiroidea.

Si consideramos que el hipertiroidismo está asociado en nuestra paciente a bocio y a exoftalmos, nos acercamos al diagnóstico de enfermedad de Graves-Basedow (EGB)

La enfermedad de Graves-Basedow constituye el 60-80 % de los hipertiroidismos. Es una afectación multisistémica, autoinmune, caracterizada por hiperplasia glandular difusa (bocio), tirotoxicosis y oftalmopatía infiltrativa asociada a dermopatía (mixedema pretibial), siendo éstos dos últimos puntos, específicos de enfermedad de Graves-Basedow.

Afecta al 2 % de las mujeres, es más frecuente en la mujer con una relación 5:1 con respecto al hombre y un  pico de incidencia entre los 20 y 40 años.

Se observa una combinación de factores genéticos, como polimorfismo HLA-DR; y un componente medioambiental, dado por infecciones virales o bacterianas, hormonas sexuales, radiación, yoduros, embarazo, tabaquismo, fármacos y estrés, siendo éste último un posible factor precipitante en nuestra paciente. Se desconoce el mecanismo exacto de producción de dicho fenómeno, pero se supone que puede ser secundario a la acción del cortisol aumentado en estas situaciones, generando inmunosupresión con hiperactividad inmunológica. Dichos factores interactuados favorecen la ruptura de la tolerancia inmunológica, iniciando el proceso autoinmune.

En la EGB se presentan autoanticuerpos de la clase IgG dirigidos contra el receptor de a TSH, conocidos como TSI. Estos se unen al receptor de TSH  de la membrana celular del folículo tiroideo, (anticuerpo anti  R-TSH) reproduciendo la unión con su ligando habitual, la TSH, estimulando su proliferación y producción de hormonas tiroideas, generando hipertiroidismo.

No todos los autoanticuerpos contra TSH son estimulantes; en la tiroiditis crónica autoinmune, se encuentran anticuerpos bloqueantes o inhibitorios del receptor de TSH, produciendo el consiguiente hipotiroidismo.

Los anticuerpos antiperoxidasa tienen una correlación significativa entre el proceso autoinmune y la infiltración linfocitaria de la tiroides. Un 10 % de la población normal puede tener éstos autoanticuerpos a títulos muy bajos; y un 11% de las enfermedades tiroideas no autoinmune pueden presentar resultados falsos positivos.

Los autoanticuerpos estimulantes del receptor TSH (TSHR-Ab estimulantes) son específicos de EGB, con  una sensibilidad de 80-95 %, y paralelos a la historia natural de la enfermedad; a diferencia de los antitiroglobulina y antiperoxidasa que tiene una sensibilidad del 50-70 % y 50-80 % respectivamente.

En lo que respecta a las manifestaciones clínicas ya bien conocidas y presentes en nuestra paciente, haré mención solo de ciertos datos de importancia a considerar; estos son:

·          La pérdida de peso rápida e intensa  con apetito conservado o aumentado es casi la regla. También puede asociarse con hiporexia no selectiva. En nuestra paciente, la historia natural del apetito es variable, presentando en un comienzo hiporexia, en relación con la hepatitis, y posteriormente recupera  el apetito, pero igualmente continua perdiendo peso.

·          El bocio es difuso, uniforme, fácilmente palpable y visible, de tamaño variable y consistencia elástica. El aumento de la vascularización resulta evidente, con  frémito y soplo continuo con refuerzo sistólico. Un 47 % es palpable y no visible; y en  un 2,5 % no se palpa agrandamiento tiroideo.

·          La hiperpigmentación fue un dato que orienta a la búsqueda de insuficiencia suprarrenal. Sin embargo, el hipertiroidismo puede producirla en casos severos, y parece ser mediada por el metabolismo acelerado del cortisol, que estimula la secreción de ACTH. A diferencia de la enfermedad de Addison,  en el hipertiroidismo no se afectan las mucosas y es muy poco intensa en los pezones, axilas y genitales. Es de muy buena práctica médica sospechar  insuficiencia suprarrenal ante toda hiperpigmentación cutáneo-mucosa junto con fatiga, pérdida de peso con anorexia y debilidad, dado que es un cuadro subdiagnosticado. Además en un contexto de autoinmunidad como el de nuestra paciente,  la adrenalitis autoinmune debe ser considerada. En nuestro caso, se descarta por la ACTH y cortisol dentro de parámetros normales, quedando pendiente los autoanticuerpos antiadrenales.

·          Puede haber elevación de transaminasas moderada, (limite máximo 250 UI/l), de FAL tanto de su fracción hepática u ósea, y  de GGT, dado en un 15-50 % de los casos de hipertiroidismo; y solo las formas más graves pueden presentarse con ictericia y hepatomegalia. No existe una buena correlación entre la gravedad del hipertiroidismo, medido con la intensidad de aumento de la tiroxina (T4), y la magnitud de los aumentos de las enzimas hepáticas. Luego de varios meses de tratamiento antitiroideo, las anormalidades de la bioquímica hepática vuelven a su valor normal. Si el descenso no es el esperable, siempre pensar en que el paciente tiene otra hepatopatía, o bien tiene hepatoxicidad por fármacos usados para tratamiento, como el propiltiouracilo. En caso de metimazol o carbimazol, la lesión hepática suele ser colestásica más que citolítica y no es común. Debe considerarse que se puede asociar a hepatitis autoinmune.

·          En lo que respecta a la oftalmopatía, también presente en nuestra paciente hay dos tipos: no infiltrativa (palpebrorrectráctil) e infiltrativa. La primera es  bilateral, benigna y paralela al hipertiroidismo de cualquier causa, producido por la interacción entre hormonas tiroides  y catecolaminas. La segunda, es específica de la Enfermedad de Graves-Basedow e independiente del grado de hipertiroidismo. Hay un  aumento del volumen de músculos extraoculares y tejido conectivo-adiposo retrorbitario debido a la inflamación y acumulación de  glucosaminoglicanos, principalmente ácido hialurónico. Es raro en pacientes con tiroiditis crónica autoiunmune. La oftalmopatía unilateral se da en un 10 %, y el diagnóstico es más dificultoso si no hay disfunción tiroidea, y debe plantear diagnóstico diferencial con tumores orbitarios.

 

Otra causa de tirotoxicosis,  pero en este caso asociada con bocio solamente es la “hashitirotoxicosis.” Esta es una rara entidad en pacientes con enfermedad tiroidea autoinmune que inicialmente se presenta con hipertiroidismo y con alta captación causada por anticuerpo contra receptor TSH similares a EGB. Esto es seguido del desarrollo de hipotiroidismo debido a la infiltración de la glándula por linfocitos, resultando en la destrucción inmunomediada de la glándula, constituyendo la tiroiditis crónica de Hashimoto. En ésta tiroiditis autoinmune, los anticuerpos antiperoxidas y antitiroglobulina tiene una sensibilidad de 90-100 % y 80-90 %, respectivamente; y  los anticuerpos contra receptor de TSH  tienen solo una sensibilidad del 10-20 %.

La relación entre EGB y tiroiditis crónica autoinmune (Hashimoto) se puede comprender, recordando que la infiltración linfocitaria de la tiroides y la presencia de anticuerpos antiperoxidas y antiriglobulina están presente en ambas enfermedades, sugiriendo su interrelación, y la bien conocida progresión de hipertiroidismo por EGB hacia tiroiditis crónica autoinmune e hipotiroidismo. Dicha observación es aseverada por la presencia de Anticuerpos antireceptor TSH que pueden tener actividad estimulante o bloqueadora. Además algunos pacientes con EGB tiene Anticuerpos antireceptor TSH (TSH R ab) de tipo estimulante e inhibitorio; y la presensación clínica inicial dependerá del balance entre ambos anticuerpos.

Cualquiera de estas presentaciones de tirotoxicosis es factible en nuestra paciente, considerando la más probable a la Enfermedad de Graves-Basedow por las características clínicas y hormonales mencionadas anteriormente. Para descartar los otros procesos, se debe esperar la evolución clínica y el dosaje de ciertos autoanticuerpos más específicos; donde la negatividad de los anticuerpos antitiroglobulina y antiperoxidasa de la paciente no permite descartar dichos procesos autoinmunes.

 

Otro dato guía en nuestra paciente resultó ser la alteración del hepatograma. En este caso debemos pensar en las alteraciones hepáticas secundarias a hipertiroidismo, ya mencionadas con anterioridad. Lo que nos aleja un poco de ésta posibilidad es la cuantía de la alteración, siendo en nuestra paciente de jerarquía, no esperable en éstos cuadros secundarios. Hay reportados casos clínicos donde se ha hallado Enfermedad de Addison subclínica en pacientes con alteraciones del hepatograma por mas de 6 meses junto con síntomas constitucionales; y que dichas alteraciones resolvieron con reemplazo esteroide.

Ante la sospecha de hepatopatía crónica autoinmune, compatible con nuestra paciente, debemos como primera medida descartar otras causas: tóxicas, como el alcohol o fármacos, los virus hepatotropos A, B, C, D y E; y las enfermedades por depósito y metabólicas, como la hemocromatosis y Wilson.

Los virus Epstein–Barr, herpes simple, CMV y VZV sólo deben ser buscados si se sospecha por algún dato clínico, no de rutina.

En lo que respecta a la hepatitis autoinmune (HAI), comenzaremos definiéndola como un trastorno necroinflamatorio crónico del hígado, por lo general con fibrosis, de etiología desconocida y carácter progresivo. Se caracteriza por hipergammaglobulinemia, autoanticuerpos circulantes y necrosis parcheada en histología hepática; con respuesta terapéutica a drogas inmunomoduladores como corticoides y azatioprina.

Un 10-50 % de HAI se asocian con enfermedades extrahepáticas como enfermedad tiroidea autoinmune, colitis ulcerosa, y sinovitis; y otras como artritis reumatoide, diabetes mellitus, síndrome CREST, púrpura trombocitopénica autoinmune, vitiligo y alopecía.

La forma de presentación clínica es extremadamente variable:

·          Asintomática, diagnosticada por hallazgo anormal del hepatograma e hipergammaglobulinemia, en una mujer joven con alguna manifestación extrahepática. Este periodo asintomático puede ser antes del diagnóstico; o bien posterior al mismo, demostrando un carácter recurrente de la enfermedad, asociando cada recurrencia  con citólisis.

·          Inicio gradual con síntomas inespecíficos como debilidad generalizada, fatiga, anorexia, náuseas, dolor abdominal, ictericia, artralgias, amenorrea,  hepatomegalia, esplenomegalia, o estigmas de hepatopatía crónica.

·          Fulminante con encefalopatía, y coagulopatía, sobre todo en la  HAI tipo II.

Se ha descrito exacerbación de una HAI latente en mujeres con hepatitis C (viremia positiva por PCR) que recibían tratamiento con interferón alfa.            

El diagnóstico se basa en la combinación de la clínica y epidemiología compatible, las alteraciones bioquímicas, los autoanticuerpos, los hallazgos histológicos y la respuesta favorable ante el tratamiento con corticoides. Existe un Score para el diagnóstico de HAI en el cual se incluyen diversos características como ser el sexo, la relación FAL/ aminotransferasas, el nivel de gammaglobulinas séricas, los autoanticuerpos marcadores de HAI, los marcadores virales hepatotropos, los antecedentes de alcohol/fármacos/genéticos; la respuesta al tratamiento inmunosupresor, los datos histológicos y la presencia de otros autoanticuerpos. Este score clasifica en definitivo, probable o improbable según el puntaje recogido. Se considera Definitivo cuando la puntuación es mayor de 15 y mayor de 17, antes y después del tratamiento respectivamente; y Probable cuando los valores son entre 10-15 antes del tratamiento, y entre 12-17 después del mismo. Tiene una sensibilidad del 90 % para HAI probable o definitiva. Una especificidad del 66-92 % para excluir HAI en pacientes con hepatitis crónica C; y 45-65 % de especificidad para excluir HAI en síndromes colestásicos.

En nuestra paciente, éste score no puede completarse hasta no obtener los datos de la  biopsia, el proiteinograma por electroforesis y evaluar la respuesta a tratamiento inmunosupresor. Igualmente se incluye dentro de “diagnóstico probable”.

La histología es el factor pronóstico más importante. Podemos encontrar gran actividad necroinflamatoria periportal y lobulillar, formación de rosetas de hepatocitos e infiltración portal de abundantes células plasmáticas; y se caracteriza por una respuesta favorable del cuadro histológico ante el tratamiento inmunosupresor.

En lo que respecta a los autoanticuerpos, en HAI encontramos:

q       Anticuerpos Antinucleares (ANA)

q       Anticuerpos Anti-músculo liso (SMA): en un 10 % se presenta como único marcador serológico.

q       Anticuerpos Anti-microsomal de hígado-riñón (anti-LKM1): se subdivide en el asociado a HAI y a VHC.

q       Anticuerpo soluble contra hígado-páncreas (anti SLA/LP): se encuentra en un 26 % de pacientes con HAI seronegativas. Se asocia a HLA-DR3, transformándose en marcador de recaída o refractariedad de enfermedad y de severa actividad inflamatoria.

q       Anticuerpo contra Citoplasma de Neutrófilo Perinuclear (pANCA): presente en un 50-92 %. Se asocia  a enfermedad biliar intra –extrahepática extensa (CSP) o a colitis ulcerativa idiopática.

q       Anticuerpos anti-actina: identificado en pacientes con alta frecuencia de falla terapéutica o muerte por  falla hepática. Este anticuerpo no suele dosarse en sangre por una cuestión de disponibilidad, por lo que se estima con títulos altos de SMA (1:320 o mayores) que reflejan su presencia.

q       Anticuerpo anti-cromatina: es mayor en hombres con HAI  que en mujeres, y anuncia que los pacientes seropositivos recaen mas comúnmente que los seronegativos, después de discontinuado el tratamiento.

q       Anticuerpo anti-citosol hepático tipo 1 (ALC 1 o LC1).

q       Por último, el 10 % de las HAI son SERONEGATIVAS.

 

Estos autoanticuerpos permiten clasificar a las HAI en tres tipos:

q       Tipo I: es la más prevalerte (80 %). Se caracteriza por positividad para ANA (70 %), SMA e hipergamaglobulinemia policlonal con elevación de IgG. Los pANCA están habitualmente presentes, y no en la tipo II. El anticuerpo anti-actina  es altamente específico de éste tipo de HAI. El anti SLA/LP es el más específico, pero poco sensible (hallado sólo en un  10-30 % de los casos). Afecta con mayor frecuencia a mujeres jóvenes o postmenopáusicas(70 %) entre 16-30 años como pico de incidencia. Se asocia a enfermedades autoinmunes como tiroiditis autoinmune, sinovits y colitis ulcerativa en un 38 %.

q       Tipo II (15 a 20 %): Afecta a jóvenes adultos y pediátricos, que son mujeres en un 95 %. Es de presentación aguda, con características histológicas graves y marcada tendencia a progresar rápidamente a cirrosis, y es la de peor pronóstico. Se caracteriza por anti-LKM1 y/o anti-LC1, es decir, pueden aparecer juntos o separados. Se asocia más frecuentemente a DBT mellitus insulinodependiente, enfermedad tiroidea autoinmune y vitiligo. Hay una respuesta de anticuerpo no específico como resultado de un mimetismo molecular asociada con el antígeno de la hepatitis C; y con la posibilidad de realizar PCR para virus C se ha eliminado ésta confusión.

q       Tipo III sus características no están bien establecidas. Se da en mujeres entre 20-40 años. Se diagnostica por la positividad de anti-SLA, pero también puede tener positividad para SMA, AMA, anti LKM1 o antitiroideos. Es indistinguible de la tipo I tanto en sus manifestaciones clínicas y  bioquímicas como el  HLA y  la respuesta a corticoides, por lo que se ha ido abandonado ésta clasificación.

 

El tratamiento inmunosupresor consta de corticoides con/sin azartipriona. Tiene dos fases: de remisión y de mantenimiento

Debemos hacer diagnóstico diferencial  con hepatitis criptogenética, síndrome de superposición y colangitis autoinmune.

 

Conclusiones: nuestra paciente tiene una predisposición genética autoinmune, la cual actúa sobre la tiroides, generando a mi considerar, enfermedad de Graves –Basedow; y sobre el hígado, desencadenado una probable hepatitis autoinmune. Esta asociación se da frecuentemente en un 30-40% de los casos.  Dada esta base de autoinmunidad, debemos permanecer siempre en vigilancia o alerta ante cualquier nueva signo-sintomatología que aparezca en nuestra paciente, para considerar un desorden autoinmune asociado, y orientar la terapéutica. Por esto los pasos a seguir que propongo son esperar el resultado de la biopsia hepática, que será lo que determinará la etiología de la hepatopatía crónica y la subsiguiente terapéutica. Continuar con tratamiento antitiroideo (metimazol) y propanolol, y ante efectos adversos de drogas, considerar cambiar por yodo radiactivo.

 

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Discusión
La discusión de este seminario se llevó a cabo el jueves 21 de septiembre, y estuvo a cargo de la Dra. Lucina Marazzi.

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