Discusión del
caso clínico
Dra. Lucina Marazzi
Se
discute el caso clínico de una mujer joven, de 27 años,
con diagnóstico de hipertiroidismo con bocio y
oftalmopatía, acompañando de alteración del hepatograma
compatible con hepatopatía de etiología a determinar.
Además presenta cuadro clínico, no bioquímico,
compatible con insuficiencia suprarrenal
Comienzo mencionando al hipertiroidismo, siendo ésta el
único diagnóstico confirmado en nuestra paciente, dado
por las alteraciones hormonales y el cuadro clínico
compatible.
Se
debe destacar la diferencia entre tirotoxicosis e
hipertiroidismo, siendo la tirotoxicosis un estado de
exceso de hormonas tiroideas; y el hipertiroidismo, el
resultado de un exceso de la función tiroidea.
Si
consideramos que el hipertiroidismo está asociado en
nuestra paciente a bocio y a exoftalmos, nos acercamos
al diagnóstico de enfermedad de Graves-Basedow (EGB)
La
enfermedad de Graves-Basedow constituye el 60-80 % de
los hipertiroidismos. Es una afectación multisistémica,
autoinmune, caracterizada por hiperplasia glandular
difusa (bocio), tirotoxicosis y oftalmopatía
infiltrativa asociada a dermopatía (mixedema pretibial),
siendo éstos dos últimos puntos, específicos de
enfermedad de Graves-Basedow.
Afecta al 2 % de las mujeres, es más frecuente en la
mujer con una relación 5:1 con respecto al hombre y un
pico de incidencia entre los 20 y 40 años.
Se
observa una combinación de factores genéticos, como
polimorfismo HLA-DR; y un componente medioambiental,
dado por infecciones virales o bacterianas, hormonas
sexuales, radiación, yoduros, embarazo, tabaquismo,
fármacos y estrés, siendo éste último un posible factor
precipitante en nuestra paciente. Se desconoce el
mecanismo exacto de producción de dicho fenómeno, pero
se supone que puede ser secundario a la acción del
cortisol aumentado en estas situaciones, generando
inmunosupresión con hiperactividad inmunológica. Dichos
factores interactuados favorecen la ruptura de la
tolerancia inmunológica, iniciando el proceso autoinmune.
En la
EGB se presentan autoanticuerpos de la clase IgG
dirigidos contra el receptor de a TSH, conocidos como
TSI. Estos se unen al receptor de TSH de la membrana
celular del folículo tiroideo, (anticuerpo anti R-TSH)
reproduciendo la unión con su ligando habitual, la TSH,
estimulando su proliferación y producción de hormonas
tiroideas, generando hipertiroidismo.
No
todos los autoanticuerpos contra TSH son estimulantes;
en la tiroiditis crónica autoinmune, se encuentran
anticuerpos bloqueantes o inhibitorios del receptor de
TSH, produciendo el consiguiente hipotiroidismo.
Los
anticuerpos antiperoxidasa tienen una correlación
significativa entre el proceso autoinmune y la
infiltración linfocitaria de la tiroides. Un 10 % de la
población normal puede tener éstos autoanticuerpos a
títulos muy bajos; y un 11% de las enfermedades
tiroideas no autoinmune pueden presentar resultados
falsos positivos.
Los
autoanticuerpos estimulantes del receptor TSH (TSHR-Ab
estimulantes) son específicos de EGB, con una
sensibilidad de 80-95 %, y paralelos a la historia
natural de la enfermedad; a diferencia de los
antitiroglobulina y antiperoxidasa que tiene una
sensibilidad del 50-70 % y 50-80 % respectivamente.
En lo
que respecta a las manifestaciones clínicas ya bien
conocidas y presentes en nuestra paciente, haré mención
solo de ciertos datos de importancia a considerar; estos
son:
·
La
pérdida de peso rápida e intensa con apetito conservado
o aumentado es casi la regla. También puede asociarse
con hiporexia no selectiva. En nuestra paciente, la
historia natural del apetito es variable, presentando en
un comienzo hiporexia, en relación con la hepatitis, y
posteriormente recupera el apetito, pero igualmente
continua perdiendo peso.
·
El
bocio es difuso, uniforme, fácilmente palpable y
visible, de tamaño variable y consistencia elástica. El
aumento de la vascularización resulta evidente, con
frémito y soplo continuo con refuerzo sistólico. Un 47 %
es palpable y no visible; y en un 2,5 % no se palpa
agrandamiento tiroideo.
·
La
hiperpigmentación fue un dato que orienta a la búsqueda
de insuficiencia suprarrenal. Sin embargo, el
hipertiroidismo puede producirla en casos severos, y
parece ser mediada por el metabolismo acelerado del
cortisol, que estimula la secreción de ACTH. A
diferencia de la enfermedad de Addison, en el
hipertiroidismo no se afectan las mucosas y es muy poco
intensa en los pezones, axilas y genitales. Es de muy
buena práctica médica sospechar insuficiencia
suprarrenal ante toda hiperpigmentación cutáneo-mucosa
junto con fatiga, pérdida de peso con anorexia y
debilidad, dado que es un cuadro subdiagnosticado.
Además en un contexto de autoinmunidad como el de
nuestra paciente, la adrenalitis autoinmune debe ser
considerada. En nuestro caso, se descarta por la ACTH y
cortisol dentro de parámetros normales, quedando
pendiente los autoanticuerpos antiadrenales.
·
Puede
haber elevación de transaminasas moderada, (limite
máximo 250 UI/l), de FAL tanto de su fracción hepática u
ósea, y de GGT, dado en un 15-50 % de los casos de
hipertiroidismo; y solo las formas más graves pueden
presentarse con ictericia y hepatomegalia. No existe una
buena correlación entre la gravedad del hipertiroidismo,
medido con la intensidad de aumento de la tiroxina (T4),
y la magnitud de los aumentos de las enzimas hepáticas.
Luego de varios meses de tratamiento antitiroideo, las
anormalidades de la bioquímica hepática vuelven a su
valor normal. Si el descenso no es el esperable, siempre
pensar en que el paciente tiene otra hepatopatía, o bien
tiene hepatoxicidad por fármacos usados para
tratamiento, como el propiltiouracilo. En caso de
metimazol o carbimazol, la lesión hepática suele ser
colestásica más que citolítica y no es común. Debe
considerarse que se puede asociar a hepatitis autoinmune.
·
En lo
que respecta a la oftalmopatía, también presente en
nuestra paciente hay dos tipos: no infiltrativa (palpebrorrectráctil)
e infiltrativa. La primera es bilateral, benigna y
paralela al hipertiroidismo de cualquier causa,
producido por la interacción entre hormonas tiroides y
catecolaminas. La segunda, es específica de la
Enfermedad de Graves-Basedow e independiente del
grado de hipertiroidismo. Hay un aumento del volumen de
músculos extraoculares y tejido conectivo-adiposo
retrorbitario debido a la inflamación y acumulación de
glucosaminoglicanos, principalmente ácido hialurónico.
Es raro en pacientes con tiroiditis crónica autoiunmune.
La
oftalmopatía unilateral se da en un 10 %, y el
diagnóstico es más dificultoso si no hay disfunción
tiroidea, y debe plantear diagnóstico diferencial con
tumores orbitarios.
Otra
causa de tirotoxicosis, pero en este caso asociada con
bocio solamente es la “hashitirotoxicosis.” Esta es una
rara entidad en pacientes con enfermedad tiroidea
autoinmune que inicialmente se presenta con
hipertiroidismo y con alta captación causada por
anticuerpo contra receptor TSH similares a EGB. Esto es
seguido del desarrollo de hipotiroidismo debido a la
infiltración de la glándula por linfocitos, resultando
en la destrucción inmunomediada de la glándula,
constituyendo la tiroiditis crónica de Hashimoto. En
ésta tiroiditis autoinmune, los anticuerpos
antiperoxidas y antitiroglobulina tiene una sensibilidad
de 90-100 % y 80-90 %, respectivamente; y los
anticuerpos contra receptor de TSH tienen solo una
sensibilidad del 10-20 %.
La
relación entre EGB y tiroiditis crónica autoinmune (Hashimoto)
se puede comprender, recordando que la infiltración
linfocitaria de la tiroides y la presencia de
anticuerpos antiperoxidas y antiriglobulina están
presente en ambas enfermedades, sugiriendo su
interrelación, y la bien conocida progresión de
hipertiroidismo por EGB hacia tiroiditis crónica
autoinmune e hipotiroidismo. Dicha observación es
aseverada por la presencia de Anticuerpos antireceptor
TSH que pueden tener actividad estimulante o
bloqueadora. Además algunos pacientes con EGB tiene
Anticuerpos antireceptor TSH (TSH R ab) de tipo
estimulante e inhibitorio; y la presensación clínica
inicial dependerá del balance entre ambos anticuerpos.
Cualquiera de estas presentaciones de tirotoxicosis es
factible en nuestra paciente, considerando la más
probable a la Enfermedad de Graves-Basedow por las
características clínicas y hormonales mencionadas
anteriormente. Para descartar los otros procesos, se
debe esperar la evolución clínica y el dosaje de ciertos
autoanticuerpos más específicos; donde la negatividad de
los anticuerpos antitiroglobulina y antiperoxidasa de la
paciente no permite descartar dichos procesos
autoinmunes.
Otro
dato guía en nuestra paciente resultó ser la alteración
del hepatograma. En este caso debemos pensar en las
alteraciones hepáticas secundarias a hipertiroidismo, ya
mencionadas con anterioridad. Lo que nos aleja un poco
de ésta posibilidad es la cuantía de la alteración,
siendo en nuestra paciente de jerarquía, no esperable en
éstos cuadros secundarios. Hay reportados casos clínicos
donde se ha hallado Enfermedad de Addison subclínica en
pacientes con alteraciones del hepatograma por mas de 6
meses junto con síntomas constitucionales; y que dichas
alteraciones resolvieron con reemplazo esteroide.
Ante
la sospecha de hepatopatía crónica autoinmune,
compatible con nuestra paciente, debemos como primera
medida descartar otras causas: tóxicas, como el alcohol
o fármacos, los virus hepatotropos A, B, C, D y E; y las
enfermedades por depósito y metabólicas, como la
hemocromatosis y Wilson.
Los
virus Epstein–Barr, herpes simple, CMV y VZV sólo deben
ser buscados si se sospecha por algún dato clínico, no
de rutina.
En lo
que respecta a la hepatitis autoinmune (HAI),
comenzaremos definiéndola como un trastorno
necroinflamatorio crónico del hígado, por lo general con
fibrosis, de etiología desconocida y carácter
progresivo. Se caracteriza por hipergammaglobulinemia,
autoanticuerpos circulantes y necrosis parcheada en
histología hepática; con respuesta terapéutica a drogas
inmunomoduladores como corticoides y azatioprina.
Un 10-50 % de HAI se asocian con enfermedades
extrahepáticas como enfermedad tiroidea autoinmune,
colitis ulcerosa, y sinovitis; y otras como artritis
reumatoide, diabetes mellitus, síndrome CREST, púrpura
trombocitopénica autoinmune, vitiligo y alopecía.
La
forma de presentación clínica es extremadamente
variable:
·
Asintomática, diagnosticada por hallazgo anormal del
hepatograma e hipergammaglobulinemia, en una mujer joven
con alguna manifestación extrahepática. Este periodo
asintomático puede ser antes del diagnóstico; o bien
posterior al mismo, demostrando un carácter recurrente
de la enfermedad, asociando cada recurrencia con
citólisis.
·
Inicio gradual con síntomas inespecíficos como debilidad
generalizada, fatiga, anorexia, náuseas, dolor
abdominal, ictericia, artralgias, amenorrea,
hepatomegalia, esplenomegalia, o estigmas de hepatopatía
crónica.
·
Fulminante con encefalopatía, y coagulopatía, sobre todo
en la HAI tipo II.
Se ha
descrito exacerbación de una HAI latente en mujeres con
hepatitis C (viremia positiva por PCR) que recibían
tratamiento con interferón alfa.
El
diagnóstico se basa en la combinación de la clínica y
epidemiología compatible, las alteraciones bioquímicas,
los autoanticuerpos, los hallazgos histológicos y la
respuesta favorable ante el tratamiento con corticoides.
Existe un Score para el diagnóstico de HAI en el cual se
incluyen diversos características como ser el sexo, la
relación FAL/ aminotransferasas, el nivel de
gammaglobulinas séricas, los autoanticuerpos marcadores
de HAI, los marcadores virales hepatotropos, los
antecedentes de alcohol/fármacos/genéticos; la respuesta
al tratamiento inmunosupresor, los datos histológicos y
la presencia de otros autoanticuerpos. Este score
clasifica en definitivo, probable o improbable según el
puntaje recogido. Se considera Definitivo cuando la
puntuación es mayor de 15 y mayor de 17, antes y después
del tratamiento respectivamente; y Probable
cuando los valores son entre 10-15 antes del
tratamiento, y entre 12-17 después del mismo. Tiene una
sensibilidad del 90 % para HAI probable o definitiva.
Una especificidad del 66-92 % para excluir HAI en
pacientes con hepatitis crónica C; y 45-65 % de
especificidad para excluir HAI en síndromes
colestásicos.
En
nuestra paciente, éste score no puede completarse hasta
no obtener los datos de la biopsia, el proiteinograma
por electroforesis y evaluar la respuesta a tratamiento
inmunosupresor. Igualmente se incluye dentro de
“diagnóstico probable”.
La
histología es el factor pronóstico más importante.
Podemos encontrar gran actividad necroinflamatoria
periportal y lobulillar, formación de rosetas de
hepatocitos e infiltración portal de abundantes células
plasmáticas; y se caracteriza por una respuesta
favorable del cuadro histológico ante el tratamiento
inmunosupresor.
En lo
que respecta a los autoanticuerpos, en HAI encontramos:
q
Anticuerpos Antinucleares (ANA)
q
Anticuerpos Anti-músculo liso (SMA): en un 10 % se
presenta como único marcador serológico.
q
Anticuerpos Anti-microsomal de hígado-riñón (anti-LKM1):
se subdivide en el asociado a HAI y a VHC.
q
Anticuerpo soluble contra hígado-páncreas (anti SLA/LP):
se encuentra en un 26 % de pacientes con HAI
seronegativas. Se asocia a HLA-DR3, transformándose en
marcador de recaída o refractariedad de enfermedad y de
severa actividad inflamatoria.
q
Anticuerpo contra Citoplasma de Neutrófilo Perinuclear
(pANCA): presente en un 50-92 %. Se asocia a enfermedad
biliar intra –extrahepática extensa (CSP) o a colitis
ulcerativa idiopática.
q
Anticuerpos anti-actina: identificado en pacientes con
alta frecuencia de falla terapéutica o muerte por falla
hepática. Este anticuerpo no suele dosarse en sangre por
una cuestión de disponibilidad, por lo que se estima con
títulos altos de SMA (1:320 o mayores) que reflejan su
presencia.
q
Anticuerpo anti-cromatina: es mayor en hombres con HAI
que en mujeres, y anuncia que los pacientes
seropositivos recaen mas comúnmente que los
seronegativos, después de discontinuado el tratamiento.
q
Anticuerpo anti-citosol hepático tipo 1 (ALC 1 o LC1).
q
Por
último, el 10 % de las HAI son SERONEGATIVAS.
Estos
autoanticuerpos permiten clasificar a las HAI en tres
tipos:
q
Tipo
I: es la más prevalerte (80 %). Se caracteriza
por positividad para ANA (70 %), SMA e
hipergamaglobulinemia policlonal con elevación de IgG.
Los pANCA están habitualmente presentes, y no en la tipo
II. El anticuerpo anti-actina es altamente específico
de éste tipo de HAI. El anti SLA/LP es el más
específico, pero poco sensible (hallado sólo en un
10-30 % de los casos). Afecta con mayor frecuencia a
mujeres jóvenes o postmenopáusicas(70 %) entre 16-30
años como pico de incidencia. Se asocia a enfermedades
autoinmunes como tiroiditis autoinmune, sinovits y
colitis ulcerativa en un 38 %.
q
Tipo
II (15 a 20 %): Afecta a jóvenes adultos y pediátricos,
que son mujeres en un 95 %. Es de presentación aguda,
con características histológicas graves y marcada
tendencia a progresar rápidamente a cirrosis, y es la de
peor pronóstico. Se caracteriza por anti-LKM1 y/o
anti-LC1, es decir, pueden aparecer juntos o separados.
Se asocia más frecuentemente a DBT mellitus
insulinodependiente, enfermedad tiroidea autoinmune y
vitiligo. Hay una respuesta de anticuerpo no específico
como resultado de un mimetismo molecular asociada con el
antígeno de la hepatitis C; y con la posibilidad de
realizar PCR para virus C se ha eliminado ésta
confusión.
q
Tipo
III sus características no están bien establecidas. Se
da en mujeres entre 20-40 años. Se diagnostica por la
positividad de anti-SLA, pero también puede tener
positividad para SMA, AMA, anti LKM1 o antitiroideos. Es
indistinguible de la tipo I tanto en sus manifestaciones
clínicas y bioquímicas como el HLA y la respuesta a
corticoides, por lo que se ha ido abandonado ésta
clasificación.
El
tratamiento inmunosupresor consta de corticoides con/sin
azartipriona. Tiene dos fases: de remisión y de
mantenimiento
Debemos hacer diagnóstico diferencial con hepatitis
criptogenética, síndrome de superposición y colangitis
autoinmune.
Conclusiones:
nuestra paciente tiene una predisposición genética
autoinmune, la cual actúa sobre la tiroides, generando a
mi considerar, enfermedad de Graves –Basedow; y
sobre el hígado, desencadenado una probable hepatitis
autoinmune. Esta asociación se da frecuentemente en
un 30-40% de los casos. Dada esta base de
autoinmunidad, debemos permanecer siempre en vigilancia
o alerta ante cualquier nueva signo-sintomatología que
aparezca en nuestra paciente, para considerar un
desorden autoinmune asociado, y orientar la terapéutica.
Por esto los pasos a seguir que propongo son esperar el
resultado de la biopsia hepática, que será lo que
determinará la etiología de la hepatopatía crónica y la
subsiguiente terapéutica. Continuar con tratamiento
antitiroideo (metimazol) y propanolol, y ante efectos
adversos de drogas, considerar cambiar por yodo
radiactivo.
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