Presentación del caso clínico

Dr. Rodrigo González
 

Se discute el caso de una paciente con antecedentes de, hepatopatía por virus de la hepatitis C (VHC) e hipertensión arterial, quien consulta actualmente por fiebre prolongada, dolor abdominal, diarrea, petequias. Si bien esta paciente tiene fiebre prolongada y una causa probable como lo es el VHC, voy a hablar de las causas de fiebre de origen desconocido (FOD) para analizar este caso.

Sabemos que diversas causas producen fiebre de origen desconocido, entre ellas las más frecuentes son las infecciosas, seguidas por las neoplásicas, reumatológicas y otras (misceláneas), quedando aproximadamente un 7% sin diagnostico. Siguiendo esta línea de pensamiento voy a analizar el caso en discusión.

Entre las causas infecciosas, se encuentran la infección por VHC. Se ha calculado que el 3% de la población mundial esta infectada por virus de la hepatitis C .La hepatitis aguda suele ser asintomática u oligosintomática, con cuadro tipo gripal, fatiga, artralgias, etc. El 70 a 80% de los casos evoluciona a la cronicidad. Un alto porcentaje a la cirrosis y al hepatocarcinoma. Se han identificado más de 12 tipos de este virus. La elevada heterogenicidad genética se debe a su mecanismo de replicación que es mediante una ARN polimerasa que carece de rectificación de errores por lo que se forman muchas cuasiespecies. Esta heterogenicidad lleva a respuesta variable en el tratamiento con interferón.

La mayoría de las hepatitis crónicas son asintomáticas. Se descubre los anticuerpos al momento de donar sangre o en estudio por hipertransaminasemia. Solo una cuarta parte de los pacientes presentan ictericia. Los síntomas son variables: entre ellos la fatiga es uno de los más importantes en la infección crónica, y se asocia a un aumento de los niveles de serotonina. Los síntomas no reflejan el grado de actividad de la enfermedad. Los síntomas más destacados provienen en estadio más avanzado: hipertensión portal, hemorragia varicial, ascitis, encefalopatía, y en algunas ocasiones se llega al diagnóstico por sus manifestaciones asociadas. Éstas son múltiples y merecen especial mención las siguientes:

1.       Crioglobulinemia mixta: es un hecho frecuente en los pacientes con infección crónica por virus C, la mayoria no tiene síntomas. La crioglobulinemia mixta tipo 2 se asocia  en un 2% con hepatitis por virus C, sin embargo cuando se estudian a pacientes con crioglobulinemia mixta una alto porcentaje tienen serología para virus C. Se caracteriza por vasculitis tipo púrpura palpable a nivel de los miembros inferiores. También se asocia a artralgias, debilidad, puede afectar a riñón, al sistema nerviosos periférico, al cerebro. La mayoría se asocia con factor reumatoide positivo. En nuestra paciente se descarta esta entidad debido a la negatividad en el diagnóstico.

2.    Gammapatía monoclonal: se demostró en un estudio infección por éste virus en hasta un 15% de los pacientes con gammapatía monoclonal. En otro estudio se observó en enfermos con virus C hasta 7% de gammapatía monoclonal. H

3.    Hepatocarcinoma: constituye el 80% de los tumores hepáticos malignos en estos pacientes. Asienta sobre enfermedad hepática previa y el 70% de los pacientes con carcinoma hepatocelular tenían serología positiva para virus de la hepatitis C. Menos frecuentemente se observan síntomas paraneoplásicos tales como diarrea, eritrocitosis, hipercalcemia, hipoglicemia o manifestaciones cutáneas. La alfa-fetoproteína es el marcador tumoral más utilizado para el diagnóstico y vigilancia del hepatocarcinoma. Esta glicoproteína es producida normalmente por el hígado fetal y puede ser sintetizada además por el hepatocarcinoma. Puede elevarse además en el embarazo y en tumores testiculares. Pueden encontrarse elevaciones leves en personas con hepatitis crónica cuando hay reactivaciones, particularmente hepatitis viral B y C. Es importante recalcar que la sensibilidad de la alfa fetoproteína es baja, particularmente en tumores menores de 3 cm. Entre los métodos por imágenes, la Ecografía puede observar nódulos mayores a 1 centímetro. La tomografía axial computada y más que nada la resonancia magnética por imágenes son métodos muy sensibles para la detección de masas cuando el paciente tiene algún síntoma. Todos los enfermos con cirrosis deben someterse a exámenes para la detección precoz de este tumor. La estrategia más aceptada es la realización de una ecografía  abdominal cada 6 meses. A esto se agrega la determinación de niveles de alfa fetoproteína (AFP) en sangre. Esta causa se alejaría en nuestra paciente debido a que la alfafetoproteina es negativa y las imágenes no muestran lesiones compatibles.

4.       Linfoma no Hodgkin: Linfoma no hogkin tipo B  también a sociado a linfoma de la mucosa gástrica. La mayoría se asocia con la presencia de crioglobulinemia. En nuestra paciente se descarta debido a que presenta crio negativas, no tiene esplenomegalia, y no tiene alteraciones  compatibles en el frotis de sangre periférica.

5.       Plaquetopenia: en éstos pacientes es muy frecuente y tiene varios mecanismos, entre ellos el hiperesplenismo, anticuerpos antiplaquetarios, efecto directo del virus sobre las plaquetas.

6.       Diabetes mellitus es bastante frecuente en estos pacientes.

7.       Alteraciones de la autoinmunidad: hay una clara asociación entre la infección por virus C  y autoinmunidad. Mayoritariamente con anticuerpos antinucleares, anticardiolipinas, antimusculo liso, anticuerpos antitiroideos, y factor reumatoideo (hasta en un 70 % de los casos).

a.       Los anticuerpos antitirodeos se detectan hasta en un 12% de los pacientes con virus C. Dentro de éstas lo más frecuente es el hipotiroidismo, pero también se asocia a hipertiroidismo. En nuestra paciente la diarrea acuosa podría haberse explicado por el hipertiroidismo pero carecía del resto de la clínica y laboratorio (tiroglobulina y antiperoxidasa).

b.       La enfermedad de Sjögren: se ha detectado infiltración de glándulas salivales hasta en un 57% de los pacientes con virus de la hepatitis C. Tiene traducción clínica en un 25%.

c.        Otras son poliarteritis nodosa (hasta en un 10% de los casos), síndrome antifosfolípidos, púrpura trombótica, miastenia gravis y sarcoidosis

 Para realizar el diagnostico de infección por VHC existen dos métodos; sexológico que determinan anticuerpos anti-virus de la hepatitis C; y molecular que determinan y cuantifican el ARN del Virus. Las técnicas de tercera generación detectan anticuerpos frente a antígenos recombinante del core (sensibilidad del 97% y especificidad del 95%). Las pruebas moleculares se basan en la determinación del ARN viral e indican infección activa. La positividad de pruebas serológicas no indica infección activa ya que los sujetos curados pueden dar positiva la serología. Los falsos  positivos ocurren en pacientes con desórdenes de la autoinmunidad.Las pruebas moleculares se basan en la determinación del ARN viral e indican infección activa. Las pruebas negativas no descartan infección debido a que  puede haber viremias intermitentes.

La biopsia proporciona información fidedigna de la fibrosis y valoración de la histología. No siempre es necesario realizar  biopsia hepática.

Siguiendo con las posibles causas infecciosas en esta paciente, la tras locación bacteriana debe ser tenida en cuenta. Se define como la migración de bacterias desde la luz del intestino a ganglios mesentéricos u otros sitios extra intestinales. Los alteraciones en la micro-ecología de la flora intestinal es prevalente en pacientes con enfermedad hepática crónica. Se ha atribuido debido a que en estos enfermos disminuye la motilidad; esto se debe a aumento del tono adrenérgico y a la hipertensión portal.  La tras locación es mucho más frecuente en pacientes con Child-Pugh C, hasta 40% de biopsia de ganglios mesentéricos; mientras que en pacientes clasificados como Child A, es menos frecuente (10%). La traslocación intermitente podría explicar la fiebre en nuestra paciente.

Conclusiones:

En caso de no hallar otra causa que justifique la fiebre en la paciente se debe asumir que la misma es causada por la infección crónica por virus de la hepatitis C.

La PCR (para ver replicación viral) y la biopsia hepática sirven para confirmar esta teoría.

La paciente debe comenzar tratamiento: interferón y ribavirina, según el genotipo: el tratamiento de la hepatitis C está indicado en pacientes con transaminasas elevadas, presencia de anticuerpos y ARN viral, y con lesiones de hepatitis crónica en la biopsia hepática.

El tratamiento actual consiste en interferón pegilado más ribavirina. El interferón pegilado se obtiene de la unión de polietilenglicol con interferón, lo que hace que tenga una semivida más larga y esto hace que se pueda administrar una vez por semana.

La ribavirina se administra según el peso corporal hasta 75 Kg., 1000mg/día. En el genotipo 1 el tiempo de tratamiento es de 48 semanas y para el genotipo 2 y 3, es de 24 semanas.     

Bibliografía:

1.       Bronowicki, JP, Bineau, C, Feugier, P, Hermine, O. Primary lymphoma of the liver: Clinical-pathological features and relationship with HCV infection in French patients. Hepatology 2003; 37:781.

2.       Collier, JD, Zanke, B, Moore, M, et al. No association between hepatitis C and B-cell lymphoma. Hepatology 1999; 29:1259.

3.       Ramos-Casals, M, Loustaud-Ratti, V, De Vita, S, Zeher, M. Sjogren Syndrome Associated With Hepatitis C Virus: A Multicenter Analysis of 137 Cases. Medicine (Baltimore) 2005; 84:81.

4.       Foster, GR, Goldin, RD, Thomas, HC. Chronic hepatitis C virus infection causes a significant reduction in quality of life in the absence of cirrhosis. Hepatology 1998; 27:209

5.       Vanderschueren, S, Knockaert, D, Adriaenssens, T, et al. From prolonged febrile illness to Fever of unknown origin: the challenge continues. Arch Intern Med 2003; 163:1033.

6.       Manejo terapéutico de la infección crónica por virus CN. García González y J. Prieto ValtueñaRev Clin Esp 2003;203(9):443-4.

7.       Fiebre de origen desconocido e infección crónica por el virus de la hepatitis C, Rev cubana med v.34 n.3 Ciudad de la Habana sep.-dic. 1995-