Discusión del caso clínico

Dra. María Alejandra Izzicupo

Se discute el caso clínico de un paciente que consulta por diplopía, debilidad muscular proximal, disglucia y voz nasal, etilista y ex fumador, que presenta en el examen físico ptosis palpebral y disminución de la fuerza de cintura escapular y pelviana. Constatándose en la tomografía de tórax una lesión nodular.

Vamos a tomar como dato guía la debilidad muscular como signo que nos acerque al diagnóstico de la patología que padece nuestro paciente.
En primera instancia, debemos tratar de localizar el sitio de la lesión motora en la vía motora. Es decir, según las características clínicas puede corresponder a lesión de la motoneurona superior o inferior, el nervio periférico, la unión neuromuscular o el músculo.
De este modo vamos a referirnos a las patologías que pueden afectar a nuestro paciente y que fundamentalmente pueden localizarse a nivel de la motoneurona inferior, la unión neuromuscular y el músculo.

La esclerosis lateral amiotrófica es un trastorno neurodegenerativo idiopático que causa fundamentalmente debilidad muscular. Existen formas esporádicas (90%) y familiares (10%, relacionados con mutaciones genéticas). Se caracteriza por la degeneración de la neurona motora y muerte con gliosis astrocítica que reemplaza la pérdida de las neuronas. Puede manifestarse con espasticidad, hiperreflexia, Babinski, debilidad y atrofia muscular, fasciculaciones, calambres, disartria, disfagia, disnea, fatiga y no presenta alteraciones sensitivas. El diagnóstico es clínico, por electromiografía y neuroimágenes. Los tratamientos disponibles son poco efectivos y el pronóstico es malo.
Si bien este diagnóstico queda alejado, ya que nuestro paciente no presenta signos de afección de motoneurona superior, debemos tenerlo en cuenta como diagnóstico diferencial en primera instancia y si el paciente evolucionara desfavorablemente agregando sintomatología.

La miopatía por drogas presenta una incidencia desconocida, pero es una causa frecuente de debilidad muscular asociada a compromiso del músculo. Vamos a referirnos a la miopatía por alcohol, que puede ser aguda o crónica.
La miopatía aguda se presenta luego de la ingesta severa con elevaciones de CPK asintomáticas hasta rabdomiólisis, se produce por efecto citotóxico directo y se manifiesta con calambres y tumefacción muscular. La recuperación completa se da luego de días a semanas de suspender el hábito.
De otro modo, la miopatía crónica es de comienzo gradual, durante semanas a meses, con debilidad muscular proximal sin mialgias, elevación de enzimas, ni falla renal y la biopsia es indistinguible de otras formas de miopatía crónica.
Otras drogas que pueden causar miopatía son: corticoides, estatinas, fibratos, AINEs, penicilina, sulfonamidas, cocaína, amiodarona, hidroxicloroquina, clorpromazina, colchicina, metimazol, propiltiouracilo, zidovudina, lamivudina, otras.
Si bien nuestro paciente refiere una ingesta de alcohol diaria que podría estar relacionada con una miopatía crónica por alcohol, creo que este es un diagnóstico alejado que no puede explicar toda la sintomatología del paciente.

La polimiositis es una miopatía inflamatoria idiomática que se asocia a neoplasias (cáncer de mama, pulmón, ovario, estómago y linfoma no Hodgkin) en el 9-15% de los casos.
Sus criterios diagnósticos son: debilidad muscular proximal simétrica, rash típico (en la dermatomiositis), aumento sérico de enzimas musculares, alteraciones miopáticas en la electromiografía y alteración en la biopsia muscular.
Las manifestaciones clínicas pueden ser: debilidad muscular proximal simétrica, atrofia muscular (en fases avanzadas o severas), disfagia, regurgitación nasal o aspiración, por debilidad orofaríngea o del tercio superior del esófago, mialgias y también puede presentarse con fiebre, pérdida de peso, poliartritis inflamatoria no erosiva, fenómeno de Raynaud, miocarditis y enfermedad pulmonar intersticial.
El diagnóstico se realiza por el hallazgo de los anticuerpos (Anti-Jo1, Anti SRP, Anti-Mi2), la electromiografía, y la biopsia muscular.
Si bien nos restan estudios diagnósticos complementarios, creo que podemos descartar esta entidad.

Por último vamos a referirnos a las afecciones de la unión neuromuscular, el síndrome de Eaton Lambert y la miastenia gravis.
El síndrome de Eaton Lambert se produce por autoanticuerpos contra los canales de calcio presinápticos de la placa motora, con liberación insuficiente de acetilcolina, pero la estimulación repetida aumenta el ingreso de calcio, liberando suficiente acetilcolina como para desencadenar un potencial post-sináptico. Por ello la sintomatología mejora con el ejercicio. Es diez veces menos común que la miastenia gravis, y en el 60% de los casos se asocia a carcinoma de células pequeñas de pulmón (3% de éstos pueden presentar alteraciones neurológicas que preceden en años al diagnóstico). También puede asociarse a enfermedades autoinmunes cuando no se asocia a neoplasias.
Las manifestaciones clínicas son: debilidad muscular proximal de miembros inferiores y luego superiores, ataxia. Las manifestaciones respiratorias, bulbares y oculares son inusuales y los síntomas autonómicos (boca seca, constipación, impotencia, y urgencia miccional) pueden presentarse.
El diagnóstico se realiza por la presencia de anticuerpos anti-canales de calcio voltaje dependientes (anti-VGCC) que son positivos en 90% de los casos y por la electromiografía que muestra una disminución del potencial de acción motor con incremento drástico después de una contracción voluntaria máxima.
Creo que nuestro paciente no presenta manifestaciones clínicas compatibles con esta entidad ya que su debilidad aumenta y no mejora con el ejercicio repetido, si bien queda pendiente el resultado de la electromiografía.

La miastenia gravis (MG) es un desorden autoinmune caracterizado por la producción de auto-anticuerpos contra el receptor nicotínico de acetilcolina en la membrana postsináptica de la unión neuromuscular. Puede clasificarse:
Según edad de comienzo: - transmisión neonatal
- adulto (30 años, mujeres; 60-70años, hombres).
Según la presencia Anti.AChR: - seropositivo
- seronegativo
Según la etiología: - autoinmune
- neonatal
- drogas (D-penicilamina, curare, aminoglicósidos, quininas, y bloqueantes cálcicos).
Según la severidad clínica:
I- Debilidad para la oclusión ocular.
II- Debilidad leve de músculos no oculares +/- debilidad de músculos oculares con cualquier severidad.
III- Debilidad moderada de músculos no oculares +/- debilidad de músculos oculares.
IV- Debilidad severa de músculos no oculares +/- debilidad de músculos oculares.
V- Intubación, con ARM o no.
a- Predominio en miembros o axial.
b- Predominio orofaríngeo +/- compromiso respiratorio.

Las manifestaciones clínicas son:
Debilidad y fatiga muscular que se presenta con actividades repetidas o sostenidas que mejora luego del descanso, variable, inclusive durante el día. Los factores que aumentan la debilidad pueden ser ejercicios, altas temperaturas, infecciones, trastornos emocionales, drogas, cirugías, embarazos.
Los músculos más frecuentemente afectados son el elevador párpado superior, los extraoculares, los músculos proximales de los miembros, músculos de expresión facial, y los músculos extensores del cuello.
La ptosis palpebral mejora con el descanso o con aplicación hielo local. Puede presentarse con dificultad para la oclusión ocular, siendo las parálisis oculares a menudo asimétricas y fluctuantes. La facie se observa sin expresión, la boca puede estar abierta y el paciente debe sujetar la mandíbula con sus dedos y cuando el paciente logra sonreír parece que gruñe. También puede presentar voz nasal, regurgitación nasal, disfonía, disfagia, disnea. La progresión de la debilidad en MG usualmente ocurre en dirección craneocaudal, los reflejos osteotendinosos son normales o aumentados y no se encuentran trastornos sensitivos.

El diagnóstico puede realizarse por distintas metodologías:
El test de Edrofonio se realiza mediante la infusión endovenosa de este inhibidor de la acetilcolinesterasa. Su acción comienza en 30 segundos, y dura pocos minutos. Puede presentar falsos positivos (ELA, poliomielitis, neuropatías periféricas, lesiones troncoencefálicas, denervación oculomotora, oftalmoplejia crónica externa, miopatía mitocondrial, personas sanas). Debe realizarse con monitoreo cardiaco por el riesgo de bradicardia e hipotensión arterial.
Los anticuerpos anti-receptor de acetilcolina (Ac. anti-AChR) se detectan por radioinmunoensayo y presentan alta especificidad. Es positivo en el 80-85% y en el 50-60% de las formas generalizadas y oculares respectivamente. No se correlacionan con la severidad de la enfermedad, si bien la disminución del título de anticuerpos puede estar relacionada con la respuesta al tratamiento.
Los anticuerpos Anti-Musk se presentan en el 10-20% de los pacientes y se hallan en las formas seronegativas de la MG. La región blanco de estos anticuerpos se halla en la unión neuromuscular es una proteína llamada “muscle specific protein kinasa” o Musk. No se hallan con Ac. Anti-AChR en forma conjunta.
Los tests electrofisiológicos son:
El test de estimulación nerviosa repetitiva muestra una progresiva reducción en la amplitud del componente muscular del potencial de acción cuando el nervio esta sujeto a una estimulación repetitiva supramáxima a una frecuencia de 3Hz y es positiva cuando esta reducción es mayor al 10%. Deben testearse varios músculos o los que presentan debilidad. Es casi siempre positivo en MG generalizada, pero sólo es positivo en 50% de MG ocular. La sensibilidad es del 75%.
La electromiografía de fibra única presenta una sensibilidad mayor al 95% en MG. Mide el intervalo entre la despolarización de cada fibra de una unidad motora y está aumentado patológicamente en la MG.

El tratamiento puede realizarse con distintos fármacos:
Los inhibidores de la acetilcolinesterasa, aumentan la acetilcolina disponible para actuar con el receptor. Son las drogas de primera elección y pueden ser las únicas utilizadas en la MG leve. No modifican el curso de la enfermedad brindando mejoría sintomática. Se utiliza piridostigmina (30 mg, 3 veces/día hasta 60-90 mg, 4 veces/día, según respuesta o tolerancia), presenta un rápido comienzo de acción (15-30´), y la duración efecto es de 4 hs. Generalmente provocan una remisión parcial de los síntomas, y los efectos disminuyen a lo largo del tratamiento. Como efecto adverso pueden presentar una crisis colinérgica.
Los corticoesteroides son utilizados en la MG moderada a severa o leve sin respuesta a inhibidores de la acetilcolinesterasa. Se utiliza prednisona 10-20 mg/día hasta 60 mg/día en forma progresiva y el inicio de la respuesta se espera en 2-4 semanas (máxima respuesta 6-12 meses).
Los inmunosupresores (azatioprina, ciclofosfamida, ciclosporina, metotrexate, micofenolato) presentan inicio de respuesta en semanas o meses y deben comenzar precozmente asociado a corticoides.
La plasmaféresis brinda una mejoría rápida y transitoria, al disminuir niveles de Ac-AChR pero solo se utiliza en MG severa o crisis miasténica.
Las inmunoglobulinas se utiliza en MG severa, crisis miasténica o MG intratable.
La timectomía se realiza en tumores tímicos asociados o en la MG per se observándose mejoría sintomática en el 80-85% de los casos.

Para tener en cuenta debemos recordar otras enfermedades asociadas a MG: hiperplasia tímica, hipo-hipertiroidismo (13%), artritis reumatoidea, anemia perniciosa, lupus eritematoso sistémico, sarcoidosis , síndrome Sjögren, polimiositis, colitis ulcerosa, pénfigo.
Y también aunque son pocos los casos reportados debemos tener en cuenta los síndromes paraneoplásicos que son trastornos de la función del sistema nervioso que resultan del daño a este nivel sin compromiso directo del cáncer o sus metástasis. Si bien la etiopatogenia es desconocida se asocia a factores inmunológicos y los anticuerpos pueden hallarse en suero y en LCR.
El compromiso muscular paraneoplásico se puede observar en la miastenia gravis, el síndrome miasténico de Eaton Lambert, la polimiositis/dermatomiositis entre los más frecuentes.
En este sentido la MG paraneoplásica se ha descripsto asociada a cáncer de páncreas, timo, carcinoma de células pequeñas de pulmón, carcinoma neuroendócrino de pulmón, cáncer de tiroides, mama, riñón, enfermedad de Castleman, y enfermedad de Hodgkin.

Creo que el diagnóstico más probable para tener en cuenta en nuestro paciente es la MG paraneoplásica, quedan pendientes la electromiografía, los Ac. AChR, y la biopsia pulmonar que nos ayudaran a confirmar el diagnóstico.

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