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Seminario central del 9 de noviembre de 2006
 

Varón de 75 con edemas de miembros inferiores, disnea e ictericia.

 

Presenta:
Dr. Lucio Ochoteco

Discute:
Dr. Pablo Campi


Coordina:
Prof. Dr. Alcides Greca



 

     
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Discusión del caso clínico

Dr. Pablo Campi

Si bien en el análisis inicial del caso pueden surgir algunos diagnósticos alternativos respecto de la anemia del paciente, la presencia de macrocitosis con neutrófilos hipersegmentados (más de 5% de neutrófilos con 5 o más lóbulos nucleares o 1% con 6 o más lóbulos), asociados a plaquetopenia, hace diagnóstico de anemia megaloblástica. No obstante otras causas que entran en el diagnóstico diferencial son la mielodisplasia que, a pesar de comprometer las tres series hemopoyéticas con alteraciones nucleares de los neutrófilos, no presenta la típica hipersegmentación del núcleo de éstos; también se podría haber considerado inicialmente la anemia asociada a etilismo que suele ser macrocítica y en caso de asociarse a hepatopatía e hiperesplenismo puede cursar con pancitopenia.

En primera instancia debemos tener en cuenta que la anemia megaloblástica asociada a deficiencia de vitamina B12 es indistinguible clínica y analíticamente a la de ácido fólico, salvo por las manifestaciones neurológicas que se presentan en la primera: el compromiso de los cordones laterales y posteriores de la médula espinal (originando ataxia propioceptiva y alteraciones de la vía piramidal), una polineuropatía sensitivo-motora y el compromiso, más raro, de la corteza cerebral (que produce trastornos cognitivos pudiendo llegar a la “locura megaloblástica”). No obstante, si bien el hallazgo de alguno de estos trastornos es sugestivo de déficit de vitamina B12, es común su ausencia en la presentación clínica.

De todas maneras, como establecimos, el paciente presenta una anemia megaloblástica severa de presentación subaguda. Con respecto a este diagnóstico, es relevante destacar que se trata de un adulto mayor, ya que en este grupo etario se puede encontrar déficit de vitamina B12 en 5 a 10% de los casos (hasta 60% en algunas series, especialmente en europeos del norte) y un porcentaje similar de déficit de ácido fólico; no obstante, la coexistencia de ambas deficiencias es rara. Asimismo, la anemia sintomática no es la presentación más frecuente, ya que suelen cursar en forma asintomática.

Una vez demostrada la anemia megaloblástica es fundamental en primera instancia establecer frente a cuál de las deficiencias vitamínicas nos encontramos: en este sentido el paso inicial es la determinación de cianocobalamina sérica y ácido fólico eritrocitario. En caso de encontrar niveles bajos de este último, se debe tratar el déficit y repetir los dosajes. Si es normal, el algoritmo está determinado por los valores de cianocobalamina séricos: si son menores a 100 pg/ml confirman la deficiencia, mientras que si son mayores a 400 pg/ml la descartan. El problema surge en los valores intermedios, para lo que debemos realizar determinación de ácido metilmalónico y homocisteína (metabolitos intermediarios de las cadenas enzimáticas de las que ambas vitaminas son cofactores). Si ambos productos se encuentran en valores normales, se descarta el déficit vitamínico. Si ambos se encuentran elevados, aquél es de vitamina B12, mientras que si el ácido metilmalónico es normal, pero la homocisteína se encuentra elevada, la carencia es de folatos.

En el paciente no se pudieron realizar estas determinaciones porque había recibido transfusiones de concentrado de glóbulos rojos previo al estudio inicial. De contar con el conocimiento de la carencia, la búsqueda de la causa de la misma se dirigiría a un espectro más reducido de posibilidades. No obstante, vamos a considerar ambos grupos de causas y la posibilidad de encontrarlas en este paciente en particular.

Con respecto a la vitamina B12 (o cobalamina), el déficit nutricional de la misma es raro, dado que las reservas corporales se agotan en un período de 2 a 5 años (por lo que se suele observar en vegetarianos estrictos y más rara vez en alcohólicos crónicos o ancianos mal nutridos), por lo que el trastorno suele ser a nivel de la absorción.  Para que ésta se lleve a cabo se deben cumplir una serie de pasos a nivel del tubo digestivo. Inicialmente, la cobalamina ingresa al organismo unida a proteínas de los alimentos y se desliga de éstas por la acidez gástrica (por lo que cualquier causa de hipoclorhidria interferirá con la absorción); luego se liga al factor intrínseco producido por las células parietales gástricas (destruidas por un mecanismo autoinmune en la anemia perniciosa). Este complejo es endocitado a nivel ileal a través de receptores para el factor intrínseco epiteliales (por lo que los trastornos a este nivel también originan la carencia vitamínica), para que la vitamina B12 actúe como coenzima de dos cascadas enzimáticas. De todas maneras, se ha demostrado que 1% de la cobalamina ingerida se absorbe de manera independiente a estos mecanismos, lo que tiene implicancias terapéuticas.

De todas las interferencias en este proceso de absorción, la causa más común de déficit de cobalamina es la anemia perniciosa, que como mencionáramos previamente es una enfermedad autoinmune que cursa con una gastritis crónica atrófica corpofúndica (o gastritis tipo A), con destrucción de células parietales, por lo que existe una aclorhidria total y ausencia de factor intrínseco. Es de evolución crónica y silente y hasta un 1,9% de los individuos mayores de 60 años presentan esta enfermedad, la mayoría subdiagnósticados. Predomina levemente en la mujer con respecto al varón. Del desarrollo de la gastritis a la presentación clínica con anemia pueden transcurrir 20 a 30 años. Además, esta forma de gastritis es una lesión precancerosa de carcinomas y carcinoides gástricos. El diagnóstico de anemia perniciosa se puede realizar en la actualidad mediante el dosaje de anticuerpos antifactor intrínseco, de alta especificidad, cercana al 100%, pero con una sensibilidad que oscila entre el 50 y 84%; los anticuerpos anticélulas parietales presentan mayor sensibilidad (90%), pero no son específicos. Otra manera de realizar el diagnóstico es mediante la demostración histológica de gastritis tipo A. La aclorhidria total también es muy sugestiva de esta patología (otras causas de hipoclorhidria no suelen ser totales). Clásicamente se usaba el test de Schilling, pero ha caído en desuso por lo engorroso de su realización.

En el paciente que estamos discutiendo, la detección endoscópica de atrofia fúndica, así como la alta incidencia en este grupo etario y la presencia de trastornos neurológicos leves (compatibles con polineuropatía periférica) apoyarían el diagnóstico, pero la biopsia de la mucosa gástrica evidenció una gastritis antrocorporal tipo B asociada a Helycobacter Pylori, los anticuerpos dosados fueron negativos y el paciente no es de procedencia nórdica. Por ello, si bien no se puede descartar este diagnóstico con los elementos disponibles, impresiona como un diagnóstico alejado en presencia de otras alternativas.

Como vimos, cualquier noxa que interfiera con la disociación de la cobalamina de las proteínas de los alimentos puede, a largo plazo, originar un déficit de vitamina B12. Así, cualquier causa de hipoclorhidria crónica puede generarlo, tal como la atrofia gástrica (40% de los mayores de 80 años), fármacos (inhibidores de bomba de protones, antihistamínicos H1, metformina), el etilismo o la insuficiencia pancreática exógena.

Por otra parte, cualquier patología ileal crónica también puede conducir a este déficit. Típicamente, la ileítis tuberculosa, el linfoma intestinal, la enfermedad de Crohn, la infestación por Diphyllobothrium latum (raro en nuestro medio), la amiloidosis, el síndrome de asa ciega y la infección por HIV (por el propio virus o por enfermedades oportunistas ileales). El paciente no presenta clínica orientadora en este sentido y el hallazgo ecográfico de asas intestinales dilatadas en ambas fosas ilíacas podrá ser definido más claramente con la tomografía de abdomen realizada.

Pasamos entonces a analizar la otra vitamina asociada con megaloblastosis: el ácido fólico. A diferencia de lo que ocurre con la vitamina B12, el déficit nutricional de ácido fólico es la causa más común de esta deficiencia. Esto se debe a que los depósitos corporales son pequeños y ante una pobre ingesta se puede desarrollar en 4 o 5 meses. Así, como vimos, el 5 a 10% de los mayores de 65 años presenta éste déficit. También hay que tener en cuenta que la ingesta de alcohol produce una rápida caída del folato sérico, en 2 a 4 días, conduciendo a megaloblastosis en 5 a 10 semanas. Asimismo, el ácido fólico de los alimentos es fácilmente destruido por la cocción, por lo que los individuos con una dieta pobre en alimentos crudos están más predispuestos a esta alteración. En el paciente, el antecedente de etilismo de cuantía, así como una dieta inapropiada, con predominio de alimentos cocidos, pueden inclinar a pensar en esta causa; no obstante, el hallazgo de síntomas neurológicos orientaría hacia un déficit de B12, si bien el paciente tiene otras causas de neuropatía, fundamentalmente el etilismo.

Otras causas menos comunes de déficit de ácido fólico son cualquier trastorno malabsortivo (enfermedad celíaca, enfermedad de Crohn, etc), el empleo de drogas que interfieren en la cascada enzimática de la que el folato es cofactor (tales como metotrexate, trimetoprima y otros) y el aumento de los requerimientos, tal como sucede durante el embarazo y la lactancia, o cuando existe destrucción celular sostenida, como sucede en las hemólisis crónicas o las dermatitis exfoliativas.

Con respecto a este último punto, es difícil dejar de considerar en un paciente con anemia severa, aumento de bilirrubina indirecta y lactato deshidrogenasa (LDH), el diagnóstico de anemia hemolítica. De todas maneras, si bien un recuento de reticulocitos normal o bajo hubiera alejado este diagnóstico, quedó claro posteriormente que el paciente presentaba compromiso de las tres líneas hematopoyéticas y hallazgos compatibles con anemia megaloblástica y ésta por sí sola explica mediante la hemólisis intramedular severa los hallazgos del laboratorio.

No obstante, el hallazgo de una LDH tan elevada podría sugerirnos varios diagnósticos alternativos tales como la hemólisis previamente considerada, la lisis tumoral o la presencia de tumores testiculares u oncohematológicos. Vamos a desarrollar con un poco más de detalle las causas tumorales, por el hallazgo en el examen físico del aumento del tamaño testicular izquierdo.

Si bien los tumores testiculares son las neoplasias más comunes en el varón de 15 a 35 años de edad, en el total de la población masculina constituyen el 1%. Así, por encima de los 60 años, la causa más común de neoplasia testicular no es el seminoma clásico, sino el linfoma primario de testículo. Este tumor es habitualmente un linfoma no Hodgkin difuso de células B grandes, de alta agresividad con compromiso bilateral frecuente y tendencia a la rápida diseminación a piel, sistema nervioso central o pulmón. Estas característica clínicas no se observan en el paciente, que presenta un curso indolente de la masa testicular, siendo ésta un hallazgo incidental del examen físico. En segundo lugar en la lista de tumores testiculares frecuentes en el adulto mayor de 60 años se encuentra el seminoma espermatocítico, que constituye el 3-4% de todos los seminomas y es de comportamiento relativamente benigno, siendo muy rara la diseminación metastásica. Considero que este es un diagnóstico que puede explicar la masa testicular en el paciente.

En conclusión, el paciente presenta una anemia megaloblástica, aunque no se puede determinar (por haber sido transfundido) si se trata de una carencia de vitamina B12 o ácido fólico. Una vez iniciado el tratamiento es esperable observar luego de 4 a 7 días una reticulocitosis con descenso de la LDH; al 10mo día se produce el ascenso de la hemoglobina, que alcanza valores normales en 8 semanas; los neutrófilos hipersegmentados se observan hasta el 10mo - 14vo día de tratamiento. En caso de que la respuesta clínica y de laboratorio sea la esperada, no está indicada frente a una anemia megaloblástica la búsqueda de una neoplasia subyacente, a pesar de la severidad de la anemia o de la elevación de la LDH. Con respecto al tratamiento, clásicamente se emplea el esquema de cianocobalamina intramuscular a una dosis de 1000 g/día por una semana, luego 1000 g/semana durante un mes y luego 1000 g/mes según la causa subyacente. El ácido fólico se administra por vía oral a una dosis de 1 a 5 mg/día. Una alternativa disponible actualmente y que ha mostrado iguales o mejores resultados que el empleo de cianocobalamina intramuscular es su empleo por vía oral en dosis altas, ya que como vimos hasta el 1% de la vitamina B12 ingerida es absorbida independientemente del mecanismo ligado a factor intrínseco. El esquema propuesto es de 1000 g/día durante el tiempo que persista el déficit y la causa predisponente.

Con respecto al tumor testicular, el diagnóstico se realizará mediante orquiectomía, ya que no está indicada la biopsia ante una masa testicular. Creo que el hallazgo más probable será el de un seminoma espermatocítico, pero ésto lo determinará la anatomía patológica.  

Bibliografía

 

1- Bain, B.J.: “Diagnosis from the blood smear”. NEJM. 2005; 353: 498-507.

2- Smith, D.L.: “Anemia in the elderly”. Am Fam Physician. 2000; 62:1565-72.

3- Schrier, S.L.: “Etiology and clinical manifestations of vitamin B12 and folic acid deficiency”. In: UpToDate, Rose, BD (Ed), UpToDate, Wellesley, MA. 2004.

4- Schrier, S.L.: “Diagnosis and treatment of vitamin B12 and folic acid deficiency”. In: UpToDate, Rose, BD (Ed), UpToDate, Wellesley, MA. 2004.

5- Toh, B-H., et al.: “Pernicious anemia”. NEJM. 1997; 337: 1441-8.

6- Stabler, S.P., et al.: “Clinical spectrum and diagnosis of cobalamin deficiency”. Blood. 1990; 76:871-81.

7- Oh, R.C.: “Vitamin B12 deficiency”. Am Fam Physician. 2003; 67: 979-86.

8- Andrès, E., et al.: “Vitamin B12 (cobalamin) deficiency in elderly patients”. CMAJ. 2004; 171: 251-8.

9- O Nyrén, W.Y.: “Risk of cancers of the oesophagus and stomach by histology or subsite in patients hospitalised for pernicious anaemia”. Gut. 2003; 52:938-41.

10- Weinstein, M.H.: “Anatomy and pathology of testicular tumors”. In: UpToDate, Rose, BD (Ed), UpToDate, Wellesley, MA. 2004.

11- Dearnaley, D.P., et al.: “Managing testicular cancer”. BMJ. 2001; 322: 1583-8.

12- Pileri, S.A.: “Primary follicular lymphoma of the testis in childhood: an entity with peculiar clinical and molecular characteristics”. J Clin Pathol. 2002; 55: 684-8.

13- Tondini, C., et al.: “Diffuse large-cell lymphoma of the testis”. J Clin Oncol. 2004; 17: 2854-8.

 
 
Discusión
La discusión de este seminario se llevará a cabo el jueves 9 de noviembre, y estará a cargo del Dr. Pablo Campi.

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