Discusión del
caso clínico
Dr. Pablo Campi
Si bien en el análisis inicial del caso pueden surgir algunos
diagnósticos alternativos respecto de la anemia del
paciente, la presencia de macrocitosis con neutrófilos
hipersegmentados (más de 5% de neutrófilos con 5 o más
lóbulos nucleares o 1% con 6 o más lóbulos), asociados a
plaquetopenia, hace diagnóstico de anemia
megaloblástica. No obstante otras causas que entran
en el diagnóstico diferencial son la mielodisplasia
que, a pesar de comprometer las tres series
hemopoyéticas con alteraciones nucleares de los
neutrófilos, no presenta la típica hipersegmentación del
núcleo de éstos; también se podría haber considerado
inicialmente la anemia asociada a etilismo que
suele ser macrocítica y en caso de asociarse a
hepatopatía e hiperesplenismo puede cursar con
pancitopenia.
En primera instancia debemos tener en cuenta que la anemia
megaloblástica asociada a deficiencia de vitamina B12 es
indistinguible clínica y analíticamente a la de ácido
fólico, salvo por las manifestaciones neurológicas que
se presentan en la primera: el compromiso de los
cordones laterales y posteriores de la médula espinal
(originando ataxia propioceptiva y alteraciones de la
vía piramidal), una polineuropatía sensitivo-motora y el
compromiso, más raro, de la corteza cerebral (que
produce trastornos cognitivos pudiendo llegar a la
“locura megaloblástica”). No obstante, si bien el
hallazgo de alguno de estos trastornos es sugestivo de
déficit de vitamina B12, es común su ausencia en la
presentación clínica.
De todas maneras, como establecimos, el paciente presenta una
anemia megaloblástica severa de presentación subaguda.
Con respecto a este diagnóstico, es relevante destacar
que se trata de un adulto mayor, ya que en este grupo
etario se puede encontrar déficit de vitamina B12 en 5 a
10% de los casos (hasta 60% en algunas series,
especialmente en europeos del norte) y un porcentaje
similar de déficit de ácido fólico; no obstante, la
coexistencia de ambas deficiencias es rara. Asimismo, la
anemia sintomática no es la presentación más frecuente,
ya que suelen cursar en forma asintomática.
Una vez demostrada la anemia megaloblástica es fundamental en
primera instancia establecer frente a cuál de las
deficiencias vitamínicas nos encontramos: en este
sentido el paso inicial es la determinación de
cianocobalamina sérica y ácido fólico eritrocitario. En
caso de encontrar niveles bajos de este último, se debe
tratar el déficit y repetir los dosajes. Si es normal,
el algoritmo está determinado por los valores de
cianocobalamina séricos: si son menores a 100 pg/ml
confirman la deficiencia, mientras que si son mayores a
400 pg/ml la descartan. El problema surge en los valores
intermedios, para lo que debemos realizar determinación
de ácido metilmalónico y homocisteína (metabolitos
intermediarios de las cadenas enzimáticas de las que
ambas vitaminas son cofactores). Si ambos productos se
encuentran en valores normales, se descarta el déficit
vitamínico. Si ambos se encuentran elevados, aquél es de
vitamina B12, mientras que si el ácido metilmalónico es
normal, pero la homocisteína se encuentra elevada, la
carencia es de folatos.
En el paciente no se pudieron realizar estas determinaciones
porque había recibido transfusiones de concentrado de
glóbulos rojos previo al estudio inicial. De contar con
el conocimiento de la carencia, la búsqueda de la causa
de la misma se dirigiría a un espectro más reducido de
posibilidades. No obstante, vamos a considerar ambos
grupos de causas y la posibilidad de encontrarlas en
este paciente en particular.
Con respecto a la vitamina B12 (o cobalamina), el
déficit nutricional de la misma es raro, dado que las
reservas corporales se agotan en un período de 2 a 5
años (por lo que se suele observar en vegetarianos
estrictos y más rara vez en alcohólicos crónicos o
ancianos mal nutridos), por lo que el trastorno suele
ser a nivel de la absorción. Para que ésta se lleve a
cabo se deben cumplir una serie de pasos a nivel del
tubo digestivo. Inicialmente, la cobalamina ingresa al
organismo unida a proteínas de los alimentos y se
desliga de éstas por la acidez gástrica (por lo que
cualquier causa de hipoclorhidria interferirá con la
absorción); luego se liga al factor intrínseco producido
por las células parietales gástricas (destruidas por un
mecanismo autoinmune en la anemia perniciosa).
Este complejo es endocitado a nivel ileal a través de
receptores para el factor intrínseco epiteliales (por lo
que los trastornos a este nivel también originan la
carencia vitamínica), para que la vitamina B12 actúe
como coenzima de dos cascadas enzimáticas. De todas
maneras, se ha demostrado que 1% de la cobalamina
ingerida se absorbe de manera independiente a estos
mecanismos, lo que tiene implicancias terapéuticas.
De todas las interferencias en este proceso de absorción, la
causa más común de déficit de cobalamina es la anemia
perniciosa, que como mencionáramos previamente es
una enfermedad autoinmune que cursa con una gastritis
crónica atrófica corpofúndica (o gastritis tipo A), con
destrucción de células parietales, por lo que existe una
aclorhidria total y ausencia de factor intrínseco. Es de
evolución crónica y silente y hasta un 1,9% de los
individuos mayores de 60 años presentan esta enfermedad,
la mayoría subdiagnósticados. Predomina levemente en la
mujer con respecto al varón. Del desarrollo de la
gastritis a la presentación clínica con anemia pueden
transcurrir 20 a 30 años. Además, esta forma de
gastritis es una lesión precancerosa de carcinomas y
carcinoides gástricos. El diagnóstico de anemia
perniciosa se puede realizar en la actualidad mediante
el dosaje de anticuerpos antifactor intrínseco, de alta
especificidad, cercana al 100%, pero con una
sensibilidad que oscila entre el 50 y 84%; los
anticuerpos anticélulas parietales presentan mayor
sensibilidad (90%), pero no son específicos. Otra manera
de realizar el diagnóstico es mediante la demostración
histológica de gastritis tipo A. La aclorhidria total
también es muy sugestiva de esta patología (otras causas
de hipoclorhidria no suelen ser totales). Clásicamente
se usaba el test de Schilling, pero ha caído en desuso
por lo engorroso de su realización.
En el paciente que estamos discutiendo, la detección
endoscópica de atrofia fúndica, así como la alta
incidencia en este grupo etario y la presencia de
trastornos neurológicos leves (compatibles con
polineuropatía periférica) apoyarían el diagnóstico,
pero la biopsia de la mucosa gástrica evidenció una
gastritis antrocorporal tipo B asociada a Helycobacter
Pylori, los anticuerpos dosados fueron negativos y el
paciente no es de procedencia nórdica. Por ello, si bien
no se puede descartar este diagnóstico con los elementos
disponibles, impresiona como un diagnóstico alejado en
presencia de otras alternativas.
Como vimos, cualquier noxa que interfiera con la disociación
de la cobalamina de las proteínas de los alimentos
puede, a largo plazo, originar un déficit de vitamina
B12. Así, cualquier causa de hipoclorhidria crónica
puede generarlo, tal como la atrofia gástrica (40% de
los mayores de 80 años), fármacos (inhibidores de bomba
de protones, antihistamínicos H1, metformina), el
etilismo o la insuficiencia pancreática exógena.
Por otra parte, cualquier patología ileal crónica también
puede conducir a este déficit. Típicamente, la ileítis
tuberculosa, el linfoma intestinal, la enfermedad de
Crohn, la infestación por Diphyllobothrium latum (raro
en nuestro medio), la amiloidosis, el síndrome de asa
ciega y la infección por HIV (por el propio virus o por
enfermedades oportunistas ileales). El paciente no
presenta clínica orientadora en este sentido y el
hallazgo ecográfico de asas intestinales dilatadas en
ambas fosas ilíacas podrá ser definido más claramente
con la tomografía de abdomen realizada.
Pasamos entonces a analizar la otra vitamina asociada con
megaloblastosis: el ácido fólico. A diferencia de
lo que ocurre con la vitamina B12, el déficit
nutricional de ácido fólico es la causa más común de
esta deficiencia. Esto se debe a que los depósitos
corporales son pequeños y ante una pobre ingesta se
puede desarrollar en 4 o 5 meses. Así, como vimos, el 5
a 10% de los mayores de 65 años presenta éste déficit.
También hay que tener en cuenta que la ingesta de
alcohol produce una rápida caída del folato sérico, en 2
a 4 días, conduciendo a megaloblastosis en 5 a 10
semanas. Asimismo, el ácido fólico de los alimentos es
fácilmente destruido por la cocción, por lo que los
individuos con una dieta pobre en alimentos crudos están
más predispuestos a esta alteración. En el paciente, el
antecedente de etilismo de cuantía, así como una dieta
inapropiada, con predominio de alimentos cocidos, pueden
inclinar a pensar en esta causa; no obstante, el
hallazgo de síntomas neurológicos orientaría hacia un
déficit de B12, si bien el paciente tiene otras causas
de neuropatía, fundamentalmente el etilismo.
Otras causas menos comunes de déficit de ácido fólico son
cualquier trastorno malabsortivo (enfermedad celíaca,
enfermedad de Crohn, etc), el empleo de drogas que
interfieren en la cascada enzimática de la que el folato
es cofactor (tales como metotrexate, trimetoprima y
otros) y el aumento de los requerimientos, tal como
sucede durante el embarazo y la lactancia, o cuando
existe destrucción celular sostenida, como sucede en las
hemólisis crónicas o las dermatitis exfoliativas.
Con respecto a este último punto, es difícil dejar de
considerar en un paciente con anemia severa, aumento de
bilirrubina indirecta y lactato deshidrogenasa (LDH), el
diagnóstico de anemia hemolítica. De todas maneras, si
bien un recuento de reticulocitos normal o bajo hubiera
alejado este diagnóstico, quedó claro posteriormente que
el paciente presentaba compromiso de las tres líneas
hematopoyéticas y hallazgos compatibles con anemia
megaloblástica y ésta por sí sola explica mediante la
hemólisis intramedular severa los hallazgos del
laboratorio.
No obstante, el hallazgo de una LDH tan elevada podría
sugerirnos varios diagnósticos alternativos tales como
la hemólisis previamente considerada, la lisis tumoral o
la presencia de tumores testiculares u oncohematológicos.
Vamos a desarrollar con un poco más de detalle las
causas tumorales, por el hallazgo en el examen físico
del aumento del tamaño testicular izquierdo.
Si bien los tumores testiculares son las neoplasias más
comunes en el varón de 15 a 35 años de edad, en el total
de la población masculina constituyen el 1%. Así, por
encima de los 60 años, la causa más común de neoplasia
testicular no es el seminoma clásico, sino el linfoma
primario de testículo. Este tumor es habitualmente
un linfoma no Hodgkin difuso de células B grandes, de
alta agresividad con compromiso bilateral frecuente y
tendencia a la rápida diseminación a piel, sistema
nervioso central o pulmón. Estas característica clínicas
no se observan en el paciente, que presenta un curso
indolente de la masa testicular, siendo ésta un hallazgo
incidental del examen físico. En segundo lugar en la
lista de tumores testiculares frecuentes en el adulto
mayor de 60 años se encuentra el seminoma
espermatocítico, que constituye el 3-4% de todos los
seminomas y es de comportamiento relativamente benigno,
siendo muy rara la diseminación metastásica. Considero
que este es un diagnóstico que puede explicar la masa
testicular en el paciente.
En conclusión, el paciente presenta una anemia megaloblástica,
aunque no se puede determinar (por haber sido
transfundido) si se trata de una carencia de vitamina
B12 o ácido fólico. Una vez iniciado el tratamiento es
esperable observar luego de 4 a 7 días una
reticulocitosis con descenso de la LDH; al 10mo día se
produce el ascenso de la hemoglobina, que alcanza
valores normales en 8 semanas; los neutrófilos
hipersegmentados se observan hasta el 10mo - 14vo día de
tratamiento. En caso de que la respuesta clínica y de
laboratorio sea la esperada, no está indicada frente a
una anemia megaloblástica la búsqueda de una neoplasia
subyacente, a pesar de la severidad de la anemia o de la
elevación de la LDH. Con respecto al tratamiento,
clásicamente se emplea el esquema de cianocobalamina
intramuscular a una dosis de 1000 g/día por una semana,
luego 1000 g/semana durante un mes y luego 1000 g/mes
según la causa subyacente. El ácido fólico se administra
por vía oral a una dosis de 1 a 5 mg/día. Una
alternativa disponible actualmente y que ha mostrado
iguales o mejores resultados que el empleo de
cianocobalamina intramuscular es su empleo por vía oral
en dosis altas, ya que como vimos hasta el 1% de la
vitamina B12 ingerida es absorbida independientemente
del mecanismo ligado a factor intrínseco. El esquema
propuesto es de 1000 g/día durante el tiempo que
persista el déficit y la causa predisponente.
Con respecto al tumor testicular, el diagnóstico se realizará
mediante orquiectomía, ya que no está indicada la
biopsia ante una masa testicular. Creo que el hallazgo
más probable será el de un seminoma espermatocítico,
pero ésto lo determinará la anatomía patológica.
Bibliografía
1- Bain, B.J.: “Diagnosis from the
blood smear”. NEJM. 2005; 353: 498-507.
2- Smith, D.L.: “Anemia in the elderly”. Am Fam
Physician. 2000; 62:1565-72.
3- Schrier, S.L.: “Etiology and clinical manifestations
of vitamin B12 and folic acid deficiency”. In: UpToDate,
Rose, BD (Ed), UpToDate, Wellesley, MA. 2004.
4- Schrier, S.L.: “Diagnosis and treatment of vitamin
B12 and folic acid deficiency”. In: UpToDate, Rose, BD
(Ed), UpToDate, Wellesley, MA. 2004.
5- Toh, B-H., et al.: “Pernicious anemia”.
NEJM. 1997; 337: 1441-8.
6- Stabler, S.P., et al.: “Clinical spectrum and
diagnosis of cobalamin deficiency”. Blood. 1990;
76:871-81.
7- Oh, R.C.: “Vitamin B12 deficiency”. Am Fam Physician.
2003; 67: 979-86.
8- Andrès, E., et al.: “Vitamin B12 (cobalamin)
deficiency in elderly patients”. CMAJ. 2004; 171: 251-8.
9- O Nyrén, W.Y.: “Risk of cancers of the oesophagus and
stomach by histology or subsite in patients hospitalised
for pernicious anaemia”. Gut. 2003; 52:938-41.
10- Weinstein, M.H.: “Anatomy and pathology of
testicular tumors”. In: UpToDate, Rose, BD (Ed),
UpToDate, Wellesley, MA. 2004.
11- Dearnaley, D.P., et al.: “Managing testicular
cancer”. BMJ. 2001; 322: 1583-8.
12- Pileri, S.A.: “Primary follicular lymphoma of the
testis in childhood: an entity with peculiar clinical
and molecular characteristics”. J Clin Pathol. 2002; 55:
684-8.
13- Tondini, C., et al.: “Diffuse large-cell lymphoma of
the testis”. J Clin Oncol. 2004; 17: 2854-8. |
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