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Seminario central del 23 de noviembre de 2006
 

Mujer de 44 años con colestasis crónica, hipertiroidismo e hipertensión pulmonar.

 

Presenta:
Dra. María Victoria Ferretti

Discute:
Dra. María Alejandra Izzicupo


Coordina:
Prof. Dr. Alcides Greca



 

     
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Discusión del caso clínico

Dra. María Alejandra Izzicupo
 

Se discute el caso de una paciente que presenta  colestasis  intrahepática, litiasis vesicular,  hipertiroidismo, anemia e hipertensión pulmonar, constatándose en el laboratorio  anticuerpos antimicrosomales y   antimitocondriales  (AMA) positivos y consulta en esta internación por  fiebre y dolor abdominal. Intentaremos explicar  estas entidades y relacionarlas entre si para poder  acercarnos al diagnóstico de nuestra paciente.

 

En cuanto a la anemia queda claro que nuestra paciente presentó una anemia microcitica hipocrómica, con ferremia y porcentaje de saturación de transferrina bajos, TIBC normal y ferritina elevada lo que puede definir una anemia de enfermedades crónicas.

Actualmente la paciente presenta macrocitosis,  ferremia y porcentaje de saturación muy bajos por lo que podríamos decir que estamos ante la presencia de una anemia pluricausal: ferropenica, por hepatopatía crónica,  o por déficit de folatos.

 

Se habla de hipertensión pulmonar cuando la presión en la arteria pulmonar (AP) es mayor de 25 mmHg en reposo o 30 mmHg con el ejercicio. Y puede ser primaria  o  secundaria.

Como causas probables de hipertensión pulmonar en nuestro paciente tenemos la hipertensión portal, la alteración del ventrículo izquierdo, la estenosis valvular aórtica y el hipertiroidismo. No debemos olvidar la hipertensión pulmonar con  trombosis crónica o enfermedad embólica y en nuestra paciente el antecedente de abortos, y los anticuerpos anticardiolipinas positivos, por lo que sería oportuno la realización del estudio trombofilias y la evaluación del síndrome antifosfolípido.

Las manifestaciones clínicas son fatiga, letargia, sincope, angina con el ejercicio, tos, hemoptisis y disnea. Habitualmente se ausculta un aumento del componente pulmonar del R2 y soplo regurgitación tricuspidea. Puede presentarse además hepatomegalia, ingurgitación yugular, edemas periféricos  y el diagnóstico de certeza se realiza con el cateterismo cardiaco derecho.

 

Otra causa a tener en cuenta en nuestra paciente es la hipertensión portal como causa de hipertensión pulmonar, lo que se denomina hipertensión porto-pulmonar, que es una complicación de una enfermedad  hepática crónica y si bien la etiopatogenia es desconocida se cree que se debe a la producción de distintas sustancias  humorales hepáticas que alcanzan la circulación pulmonar. La hipertensión portal se infiere por: várices esofágicas, estigmas de hepatopatía crónica, exámenes complementarios y biopsia que demuestre cirrosis y obviamente deben descartarse otras causas de enfermedad pulmonar.

Generalmente el diagnóstico de hipertensión pulmonar se realiza entre 2-15 años luego del diagnóstico  de hipertensión portal.

Si bien  no contamos con una videoendoscopía alta, ni con la biopsia hepática y la ecografía doppler no muestra signos  claros de hipertensión portal, creo que esta asociación no podemos dejar de tenerla en cuenta.

 

Por otro lado otra causa que podría estar muy relacionada con la hipertensión pulmonar  de nuestro paciente es el  hipertiroidismo, ya que se ha observado una normalización de las presiones pulmonares luego del tratamiento del mismo, si bien no existe relación causal probada.

Los mecanismos fisiopatológicos propuestos son: a) agravamiento de hipertensión pulmonar subclínica preexistente, b) gasto cardiaco aumentado, y c) resistencias vasculares pulmonares elevadas secundarias a una  adaptación anormal en presencia de un aumento del flujo sanguíneo.

 

 

En cuanto al hipertiroidismo,  el 76 % de los pacientes hipertiroideos presentan alteraciones inespecíficas hepáticas. Generalmente se asocia con insuficiencia cardiaca, con hiperbilirrubinemia sin colestasis.

Puede asociarse con  hepatitis autoinmune (HAI)  y cirrosis biliar primaria (CBP). Las manifestaciones clínicas son perdida de peso, malabsorción con esteatorrea, vómitos, dolor abdominal, ictericia y disfagia

 El aumento de fosfatasa alcalina (FAL), es infrecuente.

 

Por último vamos a desarrollar las cuatro afecciones que podrían explicar la colestasis intrahepática como son: la colangitis esclerosante primaria (CEP), la hepatitis autoinmune (HAI), el síndrome de overlap y la cirrosis biliar primaria (CBP).

 La colangitis esclerosante primaria es una enfermedad colestásica crónica de origen desconocido y se considera una enfermedad hepatobiliar autoinmune que se presenta durante la 4º década de la vida, más frecuentemente en hombres (2.1). Se caracteriza por una progresión variable e irreversible hacia la cirrosis biliar y el 75%  está asociada a enfermedad inflamatoria intestinal (especialmente, colitis ulcerosa).

Las manifestaciones clínicas son: prurito, fatiga, perdida de peso, esteatorrea, fiebre, dolor en hipocondrio derecho,  y sudoración nocturna, si bien el paciente puede estar asintomático. En el examen físico puede observarse hepatomegalia (55%), ictericia intermitente (45%) esplenomegalia (35%), hiperpigmentación cutánea (25%), lesiones por rascado, xantomas, ascitis, edemas y signos de hipertensión portal progresiva

En el laboratorio podemos encontrar: FAL normal o aumentada (hasta 3-4 veces valor normal), aumento leve a moderado de transaminasas, normo o  hiperbilirrubinemia, normo o hipoalbuminemia, TP normal o  prolongado, eosinofilia  (5%) e hipergamaglobulinemia (30%).

También puede observarse un aumento  de IgM (40-50%) y de  IgG (61%), y anticuerpos positivos como  FAN (6%),  AMA  (5%), AML (11%) y pANCA  (26-85%).

 

El diagnóstico de certeza se realiza con una colangiografia retrógrada endoscópica  (CREP), colangiografia transhepática percutánea o colangio RMI hallándose estenosis difusas y zonas con dilataciones saculares que adoptan una aspecto arrosariado  de conductos biliares intra y extrahepáticos. La anatomía patológica generalmente  es inespecífica y es importante cuando la enfermedad afecta los pequeños conductos (5%),  y se caracteriza por fibrosis concéntrica alrededor de los conductos biliares que conduce a  la obstrucción progresiva y a la sustitución  de los mismos por tejido conjuntivo.

Las enfermedades asociadas a CEP son enfermedad celíaca, artritis reumatoidea, tiroiditis, anemia hemolítica autoinmune, púrpura  trombocitopénica autoinmune, sme. Sjögren, esclerodermia, pancreatitis crónica, lupus eritematoso sistémico y hepatitis autoinmune  y enfermedad vesicular, entre otras

El tratamiento es el de los síntomas y complicaciones (prurito, osteoporosis, malabsorción intestinal , e hipertensión portal ) y de la enfermedad de base con  ácido Ursodesoxicólico  logrando disminuir las alteraciones analíticas y colangiográficas, la progresión de fibrosis hepática, el desarrollo de hipertensión portal y  el riesgo de desarrollar displasia o carcinoma colorrectal en pacientes con colitis ulcerosa asociada. También está descripta la dilatación o prótesis en estenosis biliar única, la profilaxis ATB  en colangitis bacteriana asociada es controvertida y finalmente el transplante hepático.

 

La hepatitis autoinmune  es una hepatitis crónica, progresiva, de causa desconocida caracterizada por la presencia de autoanticuerpos circulantes e hipergammaglobulinemia. Se presenta en mujeres jóvenes, con periodos de actividad y remisión y está relacionada con susceptibilidad genética, virus y drogas entre otras hipótesis.

Se clasifica según la presencia o no de autoanticuerpos en tipo 1 o clásica (FAN, AML, AAA ( Ac. Anti actina.), Ac. SLA/LP, ANCA  P   positivos ) y tipo 2 (Anti LKM 1,  Anti LC1 positivos).

También podemos referirnos a los sindromes de superposición:

-Sme Overlap:  con hallazgos histológicos de HAI que se acompañan de hallazgos serológicos de CBP; y

-Colangitis autoinmune: con hallazgos histológicos de CBP  que se acompañan de hallazgos serológicos de HAI  (FAN o AML positivos ) con AMA negativos.

 

Los pacientes pueden estar asintomáticos, o desarrollar hepatitis fulminante. Los síntomas más característicos son fatiga, letargia, anorexia, náuseas, dolor abdominal, prurito, y artralgias de pequeñas articulaciones con la presencia de  hepatoesplenomegalia, ictericia, y signos de enfermedad  hepática crónica.

Dentro de los exámenes complementarios podemos encontrar aumento leve a moderado de  transaminasas, en  algunos casos  altos niveles de FAL y bilirrubina conjugada, hipergammaglobulinemia ( hasta 1.2- 3 veces el valor normal) y la presencia de los autonticuerpos antes mencionados si bien debe tenerse en cuenta que  en el 20% de los casos el FAN, AML y Anti LKM son negativos. La biopsia va a mostrar un infiltrado mononuclear  periportal,  con colangitis y ductopenia.

Las enfermedades más frecuentemente asociadas son: enfermedad celíaca, artritis reumatoidea, tiroiditis e hipertiroidismo, anemia hemolítica autoinmune,  púrpura trombocitopenia autoinmune, DBT mellitus tipo 1,  DBT insípida, insuficiencia suprarrenal primaria, Sme autoinmune poliglandular tipo 1, colitis ulcerosa, lupus eritematoso sistémico y la cirrosis biliar primaria.

Con el tratamiento se observa buena respuesta  entre el  65-80% de los pacientes, comenzando con prednisona (más azatioprina o mercaptopurina) en pacientes con histología  de hepatitis de interfase, con o sin fibrosis o cirrosis. En pacientes que sólo presentan inflamación portal, la decisión de tratamiento se basa en los niveles de transaminasas y GGT  y las manifestaciones clínicas.

La biopsia hepática está indicada nuevamente luego de 1 año de normalización de transaminasas o 2 años luego del diagnóstico.

 

Entre el 7-10%  de las HAI tienen características clínicas e inmunológicas que remedan CBP, esto se denomina síndrome de overlap CBP-HAI.

Los criterios diagnósticos según  Chazouillères y cols., requieren la presencia de  al menos 2 criterios diagnósticos para cada una de las enfermedades.

Para la CBP:   a) FAL (2 veces el límite superior del valor normal), b)  GGT (5 veces el límite superior del valor normal), c)  AMA positivos y  d)  lesiones de conductos biliares.

Para la HAI:  a) TGP (5 veces el límite superior del valor normal), b)  IgG  (2 veces el límite superior del valor normal) o AML  positivos y c) necrosis linfocitaria periseptal o periportal severa en la biopsia hepática.

El síndrome de overlap se presenta en mujeres en la 5º década vida, frecuentemente asociada a enfermedades extrahepáticas (Sme sjögren, fenómeno de raynaud, o artropatías). La sintomatología clínica es inespecífica y en el laboratorio se observa hepatitis y colestasis. Se desconoce su evolución y el tratamiento es controvertido y empírico con ácido ursodesoxicólico , y corticoesteroides, con mejoría de los parámetros bioquímicos hepáticos.

Nuestra paciente presenta al menos dos criterios diagnóstico para CBP y uno para HAI, creo que la biopsia hepática nos ayudaría a confirmar el diagnóstico.

 

La cirrosis biliar primaria se presenta en la  5º década de la vida, en  mujeres (10.1) asociada a factores genéticos y  ambientales. Entre el 1-6%   de los pacientes  presenta un familiar enfermo con alguna entidad autoinmune.

Entre el 50-60% de los pacientes se presentan  asintomáticos en el momento del diagnóstico. Otros síntomas son fatiga  (78%), prurito recurrente (20-70%, de causa desconocida, precede en meses o años el comienzo de los síntomas) anorexia, pérdida de peso, dolor en hipocondrio derecho.

En el examen físico puede observarse: pigmentación melánica, nevus arácnidos, hirsutismo, lesiones por rascado, xantelasmas, hepatomegalia (70%), esplenomegalia, ictericia, ascitis y edemas.

En el estadio final de la enfermedad se observa esteatorrea ( por  malabsorción de vitaminas liposolubles) y signos de hipertensión portal (ascitis, encefalopatía hepática y  várices esofágicas). Otros hallazgos son hiperlipidemia, hipotiroidismo y  osteopenia.

En el laboratorio encontramos: aumento FAL, GGT (hasta 20 veces valor normal), aumento de transaminasas (1-5 veces valor normal), aumento de bilirrubina (10% con diagnóstico) y en estadios avanzados: hipoalbuminemia, prolongación de TP, aumento de LDL, VLDL y disminución de HDL. (85%).

También podemos observar un aumento de IgM, AMA positivos en el 90-95%  (IgG)  con una especificidad del 96% y una sensibilidad del 98% con títulos superiores a 1/40 ( por  IFI, ELISA). Otros autoanticuerpos hallados son: FR  (70%), Ac antimicrosomales (40%), FAN (35%) y  AML(66%).

En la biopsia se observa inflamación portal con destrucción inmune de los conductos biliares intrahepáticos, con disminución de la secreción biliar y retención de sustancias tóxicas en el hígado.

La asociación con otras enfermedades se presenta con sarcoidosis, anemia hemolítica, tiroiditis linfocítica crónica (T. Hashimoto), sme de intestino irritable, hepatitis autoinmune, trombocitopenia autoinmune, sme. Sjögren, esclerodermia, lupus eritematoso sistémico y litiasis vesicular. Se ha descripto un aumento  de la susceptibilidad de infecciones urinarias (19%) y aumento de la incidencia de carcinoma hepatocelular.

 El tratamiento debe ser el de los síntomas y complicaciones (prurito, osteoporosis, dislipemia, e hipertensión portal) y el de la enfermedad de base con ácido ursodesoxicólico (12-15 mg/kg/día) que es el único aprobado por la  FDA. Disminuye los niveles de Bb,. FAL, TGO, colesterol, IgM, prolonga la sobrevida sin transplante hepático y disminuye la progresión de fibrosis hepática y el desarrollo de hipertensión portal.

El transplante hepático debe realizarse con una bilirrubinemia superior a 14,5 mg/dl o enfermedad hepática descompensada.

 

Para concluir creo que ninguna de estas entidades puede descartarse. Podría realizarse una colangiografía retrógrada, para evaluar la posibilidad diagnóstica de la colangitis esclerosante primaria.

Por el momento se impone el tratamiento del  hipertiroidismo, pero sin duda la biopsia hepática es la única opción diagnóstica que puede acercarnos al diagnóstico de certeza.

 

Por último quisiera agradecer al Dr. Rovere por su conocimiento, su humildad y por estar con nosotros diariamente ayudándonos desinteresadamente.

 

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Discusión
La discusión de este seminario se llevó a cabo el jueves 23 de noviembre, y estuvo a cargo de la Dra. María Alejandra Izzicupo.

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