Discusión del
caso clínico
Dra. María Alejandra
Izzicupo
Se discute el caso de una paciente que presenta colestasis
intrahepática, litiasis vesicular, hipertiroidismo,
anemia e hipertensión pulmonar, constatándose en el
laboratorio anticuerpos antimicrosomales y
antimitocondriales (AMA) positivos y consulta en esta
internación por fiebre y dolor abdominal. Intentaremos
explicar estas entidades y relacionarlas entre si para
poder acercarnos al diagnóstico de nuestra paciente.
En
cuanto a la anemia queda claro que nuestra
paciente presentó una anemia microcitica hipocrómica, con ferremia y porcentaje de
saturación de transferrina bajos, TIBC normal y
ferritina elevada lo que puede definir una anemia de
enfermedades crónicas.
Actualmente la paciente presenta macrocitosis, ferremia y
porcentaje de saturación muy bajos por lo que podríamos
decir que estamos ante la presencia de una anemia
pluricausal: ferropenica, por hepatopatía crónica, o
por déficit de folatos.
Se habla de hipertensión pulmonar cuando la presión en
la arteria pulmonar (AP) es mayor de 25 mmHg en reposo o
30 mmHg con el ejercicio. Y puede ser primaria o
secundaria.
Como causas probables de hipertensión pulmonar en nuestro
paciente tenemos la hipertensión portal, la alteración
del ventrículo izquierdo, la estenosis valvular aórtica
y el hipertiroidismo. No debemos olvidar la hipertensión
pulmonar con trombosis crónica o enfermedad embólica y
en nuestra paciente el antecedente de abortos, y los
anticuerpos anticardiolipinas positivos, por lo que
sería oportuno la realización del estudio trombofilias y
la evaluación del síndrome antifosfolípido.
Las manifestaciones clínicas son fatiga, letargia, sincope,
angina con el ejercicio, tos, hemoptisis y disnea.
Habitualmente se ausculta un aumento del componente
pulmonar del R2 y soplo regurgitación tricuspidea. Puede
presentarse además hepatomegalia, ingurgitación yugular,
edemas periféricos y el diagnóstico de certeza se
realiza con el cateterismo cardiaco derecho.
Otra causa a tener en cuenta en nuestra paciente es la
hipertensión portal como causa de hipertensión pulmonar,
lo que se denomina hipertensión porto-pulmonar, que es
una complicación de una enfermedad hepática crónica y
si bien la etiopatogenia es desconocida se cree que se
debe a la producción de distintas sustancias humorales
hepáticas que alcanzan la circulación pulmonar. La
hipertensión portal se infiere por: várices esofágicas,
estigmas de hepatopatía crónica, exámenes
complementarios y biopsia que demuestre cirrosis y
obviamente deben descartarse otras causas de enfermedad
pulmonar.
Generalmente el diagnóstico de hipertensión pulmonar se
realiza entre 2-15 años luego del diagnóstico de
hipertensión portal.
Si bien no contamos con una videoendoscopía alta, ni con la
biopsia hepática y la ecografía doppler no muestra
signos claros de hipertensión portal, creo que esta
asociación no podemos dejar de tenerla en cuenta.
Por otro lado otra causa que podría estar muy relacionada con
la hipertensión pulmonar de nuestro paciente es el
hipertiroidismo, ya que se ha observado una
normalización de las presiones pulmonares luego del
tratamiento del mismo, si bien no existe relación causal
probada.
Los mecanismos fisiopatológicos propuestos son: a)
agravamiento de hipertensión pulmonar subclínica
preexistente, b) gasto cardiaco aumentado, y c)
resistencias vasculares pulmonares elevadas secundarias
a una adaptación anormal en presencia de un aumento del
flujo sanguíneo.
En cuanto al hipertiroidismo, el 76 % de los
pacientes hipertiroideos presentan alteraciones
inespecíficas hepáticas. Generalmente se asocia con
insuficiencia cardiaca, con hiperbilirrubinemia sin
colestasis.
Puede asociarse con hepatitis autoinmune (HAI) y cirrosis
biliar primaria (CBP). Las manifestaciones clínicas son
perdida de peso, malabsorción con esteatorrea, vómitos,
dolor abdominal, ictericia y disfagia
El aumento de fosfatasa alcalina (FAL), es infrecuente.
Por último vamos a desarrollar las cuatro afecciones que
podrían explicar la colestasis intrahepática como son:
la colangitis esclerosante primaria (CEP), la hepatitis
autoinmune (HAI), el síndrome de overlap y la cirrosis
biliar primaria (CBP).
La
colangitis esclerosante primaria es una enfermedad
colestásica crónica de origen desconocido y se considera
una enfermedad hepatobiliar autoinmune que se presenta
durante la 4º década de la vida, más frecuentemente en
hombres (2.1). Se caracteriza por una progresión
variable e irreversible hacia la cirrosis biliar y el
75% está asociada a enfermedad inflamatoria intestinal
(especialmente, colitis ulcerosa).
Las manifestaciones clínicas son: prurito, fatiga, perdida de
peso, esteatorrea, fiebre, dolor en hipocondrio derecho,
y sudoración nocturna, si bien el paciente puede estar
asintomático. En el examen físico puede observarse
hepatomegalia (55%), ictericia intermitente (45%)
esplenomegalia (35%), hiperpigmentación cutánea (25%),
lesiones por rascado, xantomas, ascitis, edemas y signos
de hipertensión portal progresiva
En el laboratorio podemos encontrar: FAL normal o aumentada
(hasta 3-4 veces valor normal), aumento leve a moderado
de transaminasas, normo o hiperbilirrubinemia, normo o
hipoalbuminemia, TP normal o prolongado, eosinofilia
(5%) e hipergamaglobulinemia (30%).
También puede observarse un aumento de IgM (40-50%) y de IgG
(61%), y anticuerpos positivos como FAN (6%), AMA
(5%), AML (11%) y pANCA (26-85%).
El diagnóstico de certeza se realiza con una colangiografia
retrógrada endoscópica (CREP), colangiografia
transhepática percutánea o colangio RMI hallándose
estenosis difusas y zonas con dilataciones saculares que
adoptan una aspecto arrosariado de conductos biliares
intra y extrahepáticos. La anatomía patológica
generalmente es inespecífica y es importante cuando la
enfermedad afecta los pequeños conductos (5%), y se
caracteriza por fibrosis concéntrica alrededor de los
conductos biliares que conduce a la obstrucción
progresiva y a la sustitución de los mismos por tejido
conjuntivo.
Las enfermedades asociadas a CEP son enfermedad celíaca,
artritis reumatoidea, tiroiditis, anemia hemolítica
autoinmune, púrpura trombocitopénica autoinmune, sme.
Sjögren, esclerodermia, pancreatitis crónica, lupus
eritematoso sistémico y hepatitis autoinmune y
enfermedad vesicular, entre otras
El tratamiento es el de los síntomas y complicaciones
(prurito, osteoporosis, malabsorción intestinal , e
hipertensión portal ) y de la enfermedad de base con
ácido Ursodesoxicólico logrando disminuir las
alteraciones analíticas y colangiográficas, la
progresión de fibrosis hepática, el desarrollo de
hipertensión portal y el riesgo de desarrollar
displasia o carcinoma colorrectal en pacientes con
colitis ulcerosa asociada. También está descripta la
dilatación o prótesis en estenosis biliar única, la
profilaxis ATB en colangitis bacteriana asociada es
controvertida y finalmente el transplante hepático.
La
hepatitis autoinmune es una hepatitis crónica, progresiva, de causa desconocida
caracterizada por la presencia de autoanticuerpos
circulantes e hipergammaglobulinemia. Se presenta en
mujeres jóvenes, con periodos de actividad y remisión y
está relacionada con susceptibilidad genética, virus y
drogas entre otras hipótesis.
Se clasifica según la presencia o no de autoanticuerpos en
tipo 1 o clásica (FAN, AML, AAA ( Ac.
Anti actina.), Ac. SLA/LP, ANCA P positivos ) y tipo
2 (Anti LKM 1, Anti LC1 positivos).
También podemos referirnos a los sindromes de superposición:
-Sme
Overlap:
con hallazgos histológicos de HAI que se acompañan de
hallazgos serológicos de CBP; y
-Colangitis
autoinmune:
con hallazgos histológicos de CBP que se acompañan de
hallazgos serológicos de HAI (FAN o AML positivos ) con
AMA negativos.
Los
pacientes pueden estar asintomáticos,
o desarrollar hepatitis fulminante. Los síntomas más
característicos son fatiga, letargia, anorexia, náuseas,
dolor abdominal, prurito, y artralgias de pequeñas
articulaciones con la presencia de
hepatoesplenomegalia, ictericia, y signos de enfermedad
hepática crónica.
Dentro de los exámenes complementarios podemos encontrar
aumento leve a moderado de transaminasas, en algunos casos
altos niveles de FAL y bilirrubina conjugada,
hipergammaglobulinemia ( hasta 1.2- 3 veces el valor
normal) y la presencia de los autonticuerpos antes
mencionados si bien debe tenerse en cuenta que en el
20% de los casos el FAN, AML y Anti LKM son negativos.
La biopsia va a mostrar un infiltrado mononuclear
periportal, con colangitis y ductopenia.
Las enfermedades más frecuentemente asociadas son: enfermedad
celíaca, artritis reumatoidea, tiroiditis e
hipertiroidismo, anemia hemolítica autoinmune, púrpura
trombocitopenia autoinmune, DBT mellitus tipo 1, DBT
insípida, insuficiencia suprarrenal primaria, Sme
autoinmune poliglandular tipo 1, colitis ulcerosa, lupus
eritematoso sistémico y la cirrosis biliar primaria.
Con el tratamiento se observa buena respuesta entre el
65-80% de los pacientes, comenzando con prednisona (más
azatioprina o mercaptopurina) en pacientes con
histología de hepatitis de interfase, con o sin
fibrosis o cirrosis. En pacientes que sólo presentan
inflamación portal, la decisión de tratamiento se basa
en los niveles de transaminasas y GGT y las
manifestaciones clínicas.
La biopsia hepática está indicada nuevamente luego de 1 año
de normalización de transaminasas o 2 años luego del
diagnóstico.
Entre
el
7-10%
de las HAI tienen características clínicas e
inmunológicas que remedan CBP, esto se denomina síndrome
de overlap CBP-HAI.
Los criterios diagnósticos según Chazouillères y cols.,
requieren la presencia de al menos 2 criterios
diagnósticos para cada una de las enfermedades.
Para la CBP: a) FAL (2 veces el límite superior del valor
normal), b) GGT (5 veces el límite superior del valor
normal), c) AMA positivos y d) lesiones de conductos
biliares.
Para la HAI: a) TGP (5 veces el límite superior del valor
normal), b) IgG (2 veces el límite superior del valor
normal) o AML positivos y c) necrosis linfocitaria
periseptal o periportal severa en la biopsia hepática.
El
síndrome de overlap se presenta en mujeres en la
5º
década vida, frecuentemente asociada a enfermedades
extrahepáticas (Sme sjögren, fenómeno de raynaud, o
artropatías). La sintomatología clínica es inespecífica
y en el laboratorio se observa hepatitis y colestasis.
Se desconoce su evolución y el tratamiento es
controvertido y empírico con ácido ursodesoxicólico , y
corticoesteroides, con mejoría de los parámetros
bioquímicos hepáticos.
Nuestra paciente presenta al menos dos criterios diagnóstico
para CBP y uno para HAI, creo que la biopsia hepática
nos ayudaría a confirmar el diagnóstico.
La cirrosis biliar primaria se presenta en la 5º
década de la vida, en mujeres (10.1) asociada a
factores genéticos y ambientales. Entre el 1-6% de
los pacientes presenta un familiar enfermo con alguna
entidad autoinmune.
Entre
el
50-60%
de los pacientes se presentan asintomáticos en el
momento del diagnóstico. Otros síntomas son fatiga
(78%), prurito recurrente (20-70%, de causa
desconocida, precede en meses o años el comienzo de los
síntomas) anorexia, pérdida de peso, dolor en
hipocondrio derecho.
En el examen físico puede observarse: pigmentación melánica,
nevus arácnidos, hirsutismo, lesiones por rascado,
xantelasmas, hepatomegalia (70%), esplenomegalia,
ictericia, ascitis y edemas.
En el estadio final de la enfermedad se observa esteatorrea (
por malabsorción de vitaminas liposolubles) y signos de
hipertensión portal (ascitis, encefalopatía hepática y
várices esofágicas). Otros hallazgos son
hiperlipidemia, hipotiroidismo y osteopenia.
En el laboratorio encontramos: aumento FAL, GGT (hasta 20
veces valor normal), aumento de transaminasas (1-5 veces
valor normal), aumento de bilirrubina (10% con
diagnóstico) y en estadios avanzados: hipoalbuminemia,
prolongación de TP, aumento de LDL, VLDL y disminución
de HDL. (85%).
También podemos observar un aumento de IgM, AMA positivos en
el 90-95% (IgG) con una especificidad del 96% y una
sensibilidad del 98% con títulos superiores a 1/40 ( por
IFI, ELISA). Otros autoanticuerpos hallados son: FR
(70%), Ac antimicrosomales (40%), FAN (35%) y AML(66%).
En la biopsia se observa inflamación portal con destrucción
inmune de los conductos biliares intrahepáticos, con
disminución de la secreción biliar y retención de
sustancias tóxicas en el hígado.
La asociación con otras enfermedades se presenta con
sarcoidosis, anemia hemolítica, tiroiditis linfocítica
crónica (T. Hashimoto), sme de intestino irritable,
hepatitis autoinmune, trombocitopenia autoinmune, sme.
Sjögren, esclerodermia, lupus eritematoso sistémico y
litiasis vesicular. Se ha descripto un aumento de la
susceptibilidad de infecciones urinarias (19%) y aumento
de la incidencia de carcinoma hepatocelular.
El
tratamiento debe ser el de los síntomas y complicaciones
(prurito,
osteoporosis, dislipemia, e hipertensión portal) y el de
la enfermedad de base con ácido ursodesoxicólico (12-15
mg/kg/día) que es el único aprobado por la FDA.
Disminuye los niveles de Bb,. FAL, TGO, colesterol, IgM,
prolonga la sobrevida sin transplante hepático y
disminuye la progresión de fibrosis hepática y el
desarrollo de hipertensión portal.
El transplante hepático debe realizarse con una
bilirrubinemia superior a 14,5 mg/dl o enfermedad
hepática descompensada.
Para concluir creo que ninguna de estas entidades puede
descartarse. Podría realizarse una colangiografía
retrógrada, para evaluar la posibilidad diagnóstica de
la colangitis esclerosante primaria.
Por el momento se impone el tratamiento del hipertiroidismo,
pero sin duda la biopsia hepática es la única opción
diagnóstica que puede acercarnos al diagnóstico de
certeza.
Por
último quisiera agradecer al Dr.
Rovere por su conocimiento, su humildad y por estar con
nosotros diariamente ayudándonos desinteresadamente.
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