Discusión del caso clínico

Dra. María Lourdes Garibotti
 

Se discute el caso de un paciente de 42 años de edad con antecedente de trasplante alogénico de médula ósea en agosto del 2006 en tratamiento actual  con ciclosporina y prednisona que consulta por dolor abdominal y lumbar, ardor miccional y polaquiuria. Durante la internación agrega episodios marcados de náuseas, vómitos y constipación, asociado a hipertransaminasemia, colestasis e insuficiencia renal aguda. Presenta además en el examen físico lesiones cutáneas de las cuales se obtuvo diagnóstico por biopsia de foliculitis micótica. Voy a agrupar los principales síntomas de nuestro paciente para tratar de encontrarle una explicación, siempre teniendo en cuenta que estas manifestaciones tienen lugar en un huésped inmunocomprometido.

Creo que la principal sospecha en estos casos debe ser la etiología infecciosa. Dentro de estas las causas bacterianas, y con ello la sepsis que sería el cuadro que podría explicar todas las alteraciones patológicas del paciente. Como causa probable de sepsis podría haber sido el foco abdominal por el aparente cuadro de íleo que presentó nuestro paciente  o el foco urinario ya que en el análisis de orina se detectó leucopiocituria. Sin embargo, el tiempo de evolución no fue tan agudo y no se obtuvieron ningún tipo de resultados de los cultivos microbiológicos.

Entre las causas virales, el virus de Epstein Bar y el citomegalovirus.  Estos se presentan frecuentemente en paciente con trasplante de médula ósea por el tipo de inmunodepresión que presentan.  En el presente paciente se detectó Ig M para virus EB negativo, antigenemia pp 65 negativa en dos oportunidades durante la internación y Ig M negativa para CMV.  Pese a esto es importante continuar controlando al paciente con antigenemia pp 65 dos veces por semana.

Dentro de los fármacos haré mencionaré especialmente a la ciclosporina. Esta es una droga cuyo mecanismo de acción la unión con gran afinidad a una proteína del citoplasma: la ciclofilina. Después penetra en el núcleo celular e inhibe la RNA polimerasa necesaria para sintetizar los RNA mensajeros (m RNA) que codifican la síntesis de las diversas linfoquinas.  Nuestro paciente se encontraba recibiendo esta droga desde hace más de seis meses. Esta droga puede provocar: náuseas, vómitos, dolor abdominal, hepatotoxicidad, nefrotoxicidad, neurotoxicidad e inmunodepresión. Con respecto a la hepatoxicidad puede producir hipertransaminasemia con predominio de TGP sobre TGO, e hiperbilirrubinemia. La toxicidad renal puede producirse durante los primeros meses postransplante  y desaparece o se minimiza modificando las dosis administradas al paciente.

Otra causa de importancia es la inmunológica, y dentro de este grupo le daré particular relevancia a la enfermedad injerto contra huésped (EICH). Esta enfermedad a parece en un 9 a 50 % de los pacientes que reciben un trasplante alogénico de células hematopoyéticas de un donante HLA emparejado a pesar de la profilaxis con agentes inmunosupresores, como metotrexate, ciclosporina, tacrolimus, corticosteroides y globulinas antitimocito. Los factores de riesgo para presentar EICH son: disparidad del HLA, edad avanzada, donante  y  receptor no emparentados, estado y tipo de enfermedad subyacente, dosis del inmunosupresor administrado, diferencias de sexo donante receptor, especialmente cuando la mujer es multípara o a recibido múltiples transfusiones. Este último punto sería un dato a favor para pensar en este diagnóstico en nuestro paciente ya que la donante fue su hermana, mujer, quien tuvo 4 gestas y 4 partos.

La EICH se dispara en el tejido injertado por el reconocimiento de antígenos específicos y dispares del hospedero. Se caracteriza por inflamación epitelial selectiva que afecta la piel, el tracto gastrointestinal, sistema hematopoyético e hígado, ocasionalmente glándulas exocrinas y bronquios.

Se clasificaba clásicamente en aguda que se presenta en los primeros 100 días postrasplante, especialmente entre los días 7 a 21, mientras que la EICH crónica es aquella que se manifiesta después de los 100 días. Estas diferencias entre aguda y crónica han sido reevaluadas; se han reportando numerosos casos de pacientes con EICH crónica definida por sus características clínicas e inmunohistolológicas en los primeros días 100 días post trasplante, y casos de EICH aguda luego de 100 días. En el caso de nuestro paciente por el tiempo de evolución estaríamos ante una forma crónica.

La forma aguda comienza con mayor frecuencia entre los días 7 y 21 postrasplante de médula ósea y el compromiso cutáneo es el más frecuente. Los síntomas referidos pueden ser prurito o sensación de dolor cutáneo. Puede presentarse como una erupción maculopapular. La aparición de pápulas perifoliculares, eritema palmar y plantar y coloración violácea en los pabellones auriculares y cuello, son hallazgos  clínicos altamente sugestivos de EICH aguda. Otras variantes clínicas son: la escarlatiniforme con placas descamativas extensas, y las formas hiperagudas severas con eritrodermia, fiebre y necrólisis epidérmica que se manifiesta por ampollas y severo compromiso del estado general. La mucositis es frecuente y se manifiesta con úlceras dolorosas que pueden ser muy extensas e impedir la alimentación. Esta puede tener otras causas como la quimioterapia, la cual aparece tempranamente en el curso del trasplante.

El compromiso hepático es el segundo en frecuencia y se manifiesta por hepatomegalia, ictericia e incremento en los niveles de las transaminasas y la bilirrubina conjugada. La ictericia colestásica es común, pero la falla hepática y la encefalopatía debidas únicamente a la EICH aguda es rara, generalmente esta se asocia a hepatotoxicidad. El diagnóstico es por biopsia hepática.

Compromiso del tracto gastrointestinal: se afecta principalmente la porción distal del intestino delgado y colon, comprometiendo en menor frecuencia el estómago y el duodeno. Se manifiesta por diarrea, sangrado, dolor, íleo, náuseas, vómito, anorexia, dolor abdominal, ascitis y malabsorción.

Las radiografías del tracto gastrointestinal demuestran edema mucoso y submucoso, tránsito rápido del medio baritado y pérdida de las haustras intestinales. El diagnóstico diferencial incluye efectos residuales de la quimioterapia y radioterapia, e infección intestinal. La endoscopia digestiva con biopsia y el tránsito intestinal baritado son importantes herramientas diagnósticas para esta entidad.

La forma crónica, que parece ser compatible con la de nuestro paciente es una enfermedad multisistémica con grados variables de afectación de órgano blanco. Su aparición es generalmente después de 100 días pos trasplante, pero en algunos casos pueden observarse manifestaciones tempranas, en los primeros 40 días pos trasplante.

El compromiso de la piel está presente en la mayoría  y la boca se afecta en el 90% de los pacientes. Los cambios cutáneos pueden ser liquenoides o esclerodermiformes, y aparecer espontáneamente o  ser desencadenados por estímulos. Las lesiones liquenoides son de aparición más temprana, distribuidas en las palmas, plantas, región perorbitaria y periauricular, en algunos casos son de patrón folicular. Se detectan además cambios liquenoides semejantes a dishidrosis en las manos, liquen ungueal con pterigium u onicoatrofia, lesiones genitales o lesiones de liquen siguiendo un dermatoma. Las lesiones esclerodermiformes aparecen de manera más tardía. Son placas induradas, escleróticas, mal definidas, con cambios de coloración, inicialmente hiperpigmentadas y posteriormente pardas y poiquilodérmicas. Pueden presentar úlceras por trauma de difícil manejo y ocasionalmente ampollas. El compromiso oral puede haber sequedad oral, dolor, atrofia de la mucosa, eritema y lesiones reticulares liquenoides. Se debe plantear diagnóstico diferencial con infecciones por Candida y herpes oral.

Las lesiones de nuestro paciente presentan diagnóstico de foliculitis micótica por biopsia de piel. Creo de suma utilidad conocer bien las características exactas anatomopatológicas de esta pieza para ver si no podría haber algún hallazgo que sugiriese EICH crónica. En contra de este diagnóstico es que las lesiones mejoraron con el tratamiento con el fluconazol, sin embargo nunca se obtuvo desarrollo microbiológico de ningún hongo.

El compromiso hepático puede presentarse como colestasis y el diagnóstico diferencial se debe hacer con  infección viral y micótica, hepatotoxicidad por drogas y compromiso neoplásico.

El compromiso ocular puede manifestarse por queratoconjuntivitis que presenta como síntomas sensación de quemadura, irritación, fotofobia y dolor. El compromiso ocular más frecuente en los pacientes trasplantados de médula ósea es la aparición de cataratas asociadas al uso de prednisona y a la irradiación pre trasplante.

Otros compromisos menos frecuentes son el gastrointestinal y respiratorio. El tracto gastrointestinal es menos frecuente que en la forma aguda; en el esófago se manifiesta por disfagia, dolor y pérdida de peso, y la manometría revela alteraciones motoras con aperistalsis. Puede haber íleo y dolor abdominal. Muchos de estos síntomas coinciden con los de nuestro paciente. Si bien este compromiso no es tan frecuente en la forma crónica, puede ser que el paciente presente algún componente agudo sobreagregado que contribuya a este compromiso. El respiratorio puede manifestarse enforma de  bronquilitis obliterante y enfermedad pulmonar obstructiva resistente al broncodilatador; es indicador de mal pronóstico.

Sin tratamiento, menos del 20% de los pacientes con EICH extensa sobreviven. El tratamiento convencional es el uso de prednisona y ciclosporina, con el cual el 80% de los pacientes logran el control de la enfermedad. Otras opciones son: tacrolimus, talidomida, irradiación linfoide total, micofenolato mofetil, fotoféresis y PUVA. Los pacientes que no responden al tratamiento convencional con prednisona y ciclosporina presentan bajas tasas de remisión completa (entre el 14 y 30%) y alta mortalidad.

Por otro lado, quiero hacer un análisis especial con respecto a la insuficiencia renal aguda que presenta nuestro paciente. La insuficiencia renal aguda que aparece dentro de los tres meses postrasplante puede deberse a múltiples factores: sepsis, drogas nefrotóxicas, sindrome urémico hemolítico y EICH. Como pienso que este paciente puede estar padeciendo una enfermedad de injertyo contra huésped, tengo que tener en cuenta como afecta ésta al riñón. Entonces ¿cómo es el compromiso renal en la EICH? Al ser un cuadro inmunológico, la afección glomerular domina el cuadro renal. Se han reportado 17 casos de glomerulonefritis asociadas a EICH hasta 1988 y todos los pacientes presentaron sindrome nefrótico o proteinuria de rango nefrótico y seis de los pacientes presentaron valores elevados de ANA y Anti ADN. El análisis de la biopsia renal mostró diferentes tipos de afectación glomerular (11 glomerulonefritis membranoproliferativa con o sin depósito mesangiales, 3 glomerulopatía a cambios mínimos, uno nefropatía por Ig A, glomerulonefritis proliferativa difusa y otro mesangiolisis). En 16 pacientes, la terapéutica con inmunosupresores y corticoides fue efectiva.

Creo que hay una alta probabilidad de que la etiología sea multifactorial en el paciente en discusión. Por un lado, el paciente realizó por más de 6 meses ciclosporina una droga claramente nefrotóxica. Además, coincide que al aumentar la dosis de la misma comienzan a aumentar paulatinamente los valores de urea y creatinina. Se suma a esto otros nefrotóxicos como vancomicina, amikacina, ciprofloxacina y ranitidina; todos fármacos que recibió este paciente. Creo que además pudo haber intervenido un componente prerrenal, ya que el paciente comienza con vómitos abundantes y presentó una aporte de líquidos insuficiente. Debido a que el sedimento nunca fue glomerular, creo poco probable el compromiso renal por EICH.

La metodología de estudio que planteo es: 1-  endoscopia digestiva alta con toma de biopsia ya que los cambios hallados en la macroscopía de la misma son altamente sugestivo de la EICH; 2- nueva biopsia de piel debido a que el compromiso cutáneo es muy frecuente en la EICH por lo cual creo mandatorio tratar de detectar la afección cutánea; 3- colonoscopia para descartar una causa obstructiva órganica que este provocando los cuadro de íleo mecánico; además nos permitirá tomar muestra para biopsia y ver si hay compromiso por la EICH.

La biopsia hepática y biopsia renal serían otras alternativas que quedarían en último lugar para realizar debido a que son más cruentas y el paciente se encuentra plaquetopénico.

Las conductas a seguir serían: 1) Cambiar el regimen inmunodepresor  para disminuir la dosis de ciclosporina debido a su toxicidad renal; la opción podría ser micofenolato ya que no presenta toxicidad renal; 2) esperar resultados de las respectivas biopsias para confirmar diagnóstico; y 3) tratamiento de sostén y comenzar nutrición parenteral.

BIBILIOGRAFIA

·          Aractingi S, Chosidow O. Cutaneous Graft-versus-Host disease. Arch Dermatol. 1998;134(5):602-612.

·          Hill GR, Ferrara JLM. The primacy of the gastrointestinal tract as a target of acute grasft-versus-host disease: rationale for the use of cytokine shields in allogenic bone marrow transplantation. Blood. 2000;95(9):2754-9.

·          Vogelsang G. How I treat chronic graft versus host disease. Blood 2001;97(5):1196-1201.

·          Protective Conditioning for Acute Graft-versus-Host Disease
Lowsky R., Takahashi T., Liu Y. P., Dejbakhsh-Jones S., Grumet F. C., Shizuru J. A. N Engl J Med 2005; 353:1321-1331, Sep 29, 2005.

·          Basara N, Blau IW, Willenbacher W, et al. New strategies in the treatment of graft versus host disease. Bone Marrow Transplant 2000;25(S2):S12-S15.

·          Clinical manifestations and diagnosis of chronic graft versus host disease. UP TO DATE.

·          Pathogenesis of graft versus host disease. UP TO DATE.

·          Treatment of chronic graft-versus-host disease. UP TO DATE.

·          Graft-versus-Host Disease — From the Bench to the Bedside?
Socié G.  N Engl J Med 2005; 353:1396-1397, Sep 29, 2005.

·          Graft-Versus-Host Disease in Children Who Have Received a Cord-Blood or Bone Marrow Transplant from an HLA-Identical Sibling Rocha V., Wagner J. E., Sobocinski K. A., Klein J. P., Zhang M.-J., Horowitz M. M., Gluckman E., N Engl J Med 2000; 342:1846-1854, Jun 22, 2000.

·          Drugge R J y Handschumacher R E: C y c l o s p o r i n e .Mechanism of action. Transplant Proc 1998; 20 (suppl. 2): 301-9.

·          Renal involvement in bone marrow transplantation. Masako Otani; Hisashi Shimojo, Satoshi Shioza Wa and Hidekazu Shigema Tsu, NEPHROLOGY 2005; 10, 530-536.