Discusión del caso clínico

Dr. Martín Ferrado
 

Analizaremos el caso de una mujer de 70 años con antecedente de herpes zoster oftálmico (HZO), que ingresa a este hospital por un síndrome confusional agudo (SCA). Este último constituye un síndrome muy proteiforme, que reconoce en su génesis a una amplia gama de etiologías. Habiendo descartado al momento de su admisión algunas de ellas (tóxicas, metabólicas, ambientales, etc.) y teniendo en cuenta los antecedentes y características del LCR (hiperproteinorraquia, pleocitosis, glucorraquia normal) creo que la causa más probable es una meningoencefalitis.

La misma es considerada una emergencia médica, que se caracteriza por presentar curso agudo o subagudo, asociando al síndrome meníngeo, alteraciones del LCR y signos encefalíticos. Esquemáticamente las causas pueden ser definidas como infecciosas y no infecciosas. Dada las características de nuestra paciente, la trascendencia clínica y la frecuencia con que se presentan voy a referirme a las causas que creo más probables.

Voy a referirme inicialmente a las causas infecciosas y dentro de éstas, a las meningoencefalitis virales. El herpes virus simple (principalmente HVS I) constituye la causa más común de meningoencefalitis viral aguda no-endémica. Se presente generalmente en forma súbita, en neonatos y adultos, produciendo una encefalitis necrotizante aguda. Puede evolucionar con hemiparesia, afasia, convulsiones, coma, etc. El líquido cefalorraquídeo (LCR) puede ser normal al inicio de la enfermedad, mostrando pleocitosis linfocitaria (100 a 200 cel/ml), glucorraquia normal, hiperproteinorraquia y la presencia de eritrocitos, todos hallazgos compatibles con los de nuestra paciente. El EEG muestra anormalidades no específicas en más del 80% de los casos, hecho que también se da en este caso. Teniendo en cuenta que la PCR resultó negativa (Sensibilidad 98% y Especificidad: 94-100% obtenida dentro de los 7 primeros días), lo podemos descartar. Debido a que la mortalidad sin tratamiento asciende al 20-30% (con tratamiento) se impone el inicio de la terapéutica ante la sospecha diagnóstica.

La meningoencefalitis (ME) por virus varicela zoster (VZV) se produce como complicación posterior a un episodio de Herpes zoster (HZ). Los factores de riesgo propuestos para la ME-VZV son: -Compromiso de dermatoma craneal o cervical -2 o más episodios previos de HZ -HZ diseminado -Alteración de la inmunidad celular. La invasión del SNC ha sido propuesta por medio de 2 mecanismos: 1-Intra-axonal 2-Neuroglia; por medio de las cuales llega al ganglio de Gasser, produciendo inflamación local y de los vasos circundantes provocando el subsiguiente daño de los tejidos. Debido a la afección vascular provocada, es reconocida como una vasculopatía que afecta a los grandes y pequeños vasos. La afectación de los grandes vasos (llamada vasculopatía unifocal pero también conocida como arteritis granulomatosa) ocurre principalmente en los pacientes inmunocompetentes mayores de 60 años. La afectación de pequeños vasos, o vasculopatía multifocal, ha sido reportada usualmente en inmunosuprimidos. Se presentan típicamente después de los 7 días del desarrollo del herpes zoster, pudiendo pasar hasta 6 meses entre la reactivación y la aparición de los síntomas neurológicos. Los déficit focales dependen de la localización del o de los vasos afectados. Teniendo en cuenta que nuestra paciente presenta el antecedente de un HZO (la ME-VZV se asocia principalmente con el HZO), la edad, la clínica, los cambios EEG (casi invariablemente anormal) y las características del LCR compatibles con este cuadro, creo que este es el diagnóstico más probable.  En cuanto a los métodos diagnósticos la PCR del LCR (ADN-VZV) es de utilidad (Sensibilidad: 60% dentro de los primeros 7 días y posteriormente baja al 25%). El aumento oligoclonal de Ig G anti-VZV no se detecta antes de los 7 días ( Sensibilidad: 83% luego de este tiempo). Si es mayor en LCR que en suero, se considera diagnóstico de infección en SNC. El resultado de la Ig M anti-VZV fue negativo y la Ig G específica fue de 1/400; si bien este último puede ser considerado un valor significativo deberíamos disponer del título sérico. Por lo tanto, ambas determinaciones (PCR y serología) deben ser solicitadas si el cuadro es altamente sugestivo. Es menester iniciar tratamiento con aciclovir 10-15 mg/Kg cada 8 hs para la vasculitis unifocal y de 15-30  mg/Kg cada 8 hs por 7-10 días en la vasculitis multifocal tempranamente, dado que mientras más tempranamente se inicie la terapia antiviral mejor será la evolución clínica.

Voy a nombrar causas bacterianas que deben ser tenidas en cuenta si bien son menos probables. La Listeria monocytogenes es una bacteria que puede causar este tipo de cuadros. Afecta principalmente a pacientes inmunodeprimidos o en los extremos de la vida (causa bacteriana más común de meningitis en pacientes transplantados, con neoplasias subyacentes, tratados con corticoides) pudiendo causar tanto meningoencefalitis como romboencefalitis. Debido a que la mortalidad del cuadro es del 100% sin tratamiento adecuado, es necesario comenzar antibioticoterapia empírica ante un cuadro sugestivo. Si bien la edad y la clínica nos pueden hacer pensar en este agente, la Listeria presenta hipoglucorraquia en el 50% de los casos y hallazgos patológicos en la TAC en el 40%. A pesar de que los hemocultivos son positivos en el 60% y el de LCR en el 40% de los casos; nuestra paciente presentó ambos cultivos negativos.

Dada la alta endemicidad en nuestro medio, no podemos dejar de considerar la meningoencefalítis tuberculosa. Habitualmente se presenta como meningitis siendo menos común que se manifieste como encefalitis con coma, estupor, convulsiones, etc. La presencia de manifestaciones fuera del SNC puede ser de ayuda, pero desafortunadamente no siempre están o son inespecíficas. Presenta hipoglucorraquia (< 45 mg/dl) en el 80 % de los casos, recomendándose un mínimo de 3 punciones lumbares para descartar este diagnóstico. El tratamiento empírico está justificado por la alta mortalidad que presenta. Dado el curso de la enfermedad, el LCR no compatible y los cultivos negativos, considero poco probable este diagnóstico. Igualmente está pendiente el resultado de la adenosindeaminasa (ADA) de LCR (para valores de corte de 5-10 UI/L: Sensibilidad y Especificidad del 90%).

Solo voy a realizar una breve mención sobre las vasculitis del SNC. Pueden ser primarias o secundarias a enfermedades o vasculitis sistémicas. Debido a que no presentó ningún hallazgo clínico ni de laboratorio que nos haga pensar en una patología sistémica, me referiré solo a aquellas que afectan exclusivamente al sistema nervioso central por lo que se las denomina primarias. Afectan a las pequeñas arterias y arteriolas, generalmente a individuos mayores de 40 años, provocando lesiones únicas o múltiples, isquémicas o hemorrágicas. La ME-VZV en un principio fue confundida con la vasculitis aislada del SNC. Se diferencian porque la primera es más localizada, por la edad de presentación y la presencia del antecedente de HZ (HZO principalmente). Si bien la clínica y el LCR pueden ser compatibles, por características expuestas anteriormente no creo que esta sea la causa.

Cabe en este momento realizar una aclaración acerca de las neuroimágenes. En las ME la realización de una RMI se impone habida cuenta de la mejor caracterización y localización de las lesiones,

Ahora bien, si aceptamos que estamos frente a una ME-VZV, me hago una pregunta: ¿porque causa ha mejorado las características del LCR pero no la evolución clínica, a pesar del tratamiento instaurado?

Las causas pueden ser múltiples: -Inicio tardío del aciclovir y de los corticoides (consultó al 5º día luego del inicio de los síntomas) -Dosis insuficiente (recordemos que para la vasculitis multifocal son mayores) -Complicaciones (ACV, ruptura de aneurismas) -Enfermedades subyacentes (neoplasias, infecciones) -Status epiléptico (después de las 2 horas puede conducir a un lesión neuronal irreversible) -Resistencia al aciclovir (sólo ha sido descripto en pacientes con SIDA avanzado). Si bien todas probables, debemos tener en cuenta que estamos ante una patología severa, con una alta mortalidad (> 25%) y que la evolución de la enfermedad a pesar del tratamiento puede ser mala, conduciendo a secuelas neurológicas graves, incluso a la muerte.

Como conductas a seguir creo que se debe continuar con aciclovir, descartar infecciones intrahospitalarias, realizar una Angio RMI de cráneo (no solo para caracterización, sino también para descartar posibles complicaciones producto de la evolución de la enfermedad). El resultado de la ADA del LCR nos permitirá descartar una ME-TBC.

Como último punto y si bien la ME-VZV puede presentarse en individuos inmucompetentes, creo en un futuro y dependiendo de la evolución de la paciente, puede dejarse planteado el  estudio de posibles causas de inmunosupresión (screening neoplasias, repetir HIV, etc), si existen otros indicios de la presencia las mismas.

Bibliografía:

1-Sharon K. Inouye, M.D., M.P.H. Delirium in Older Persons N Engl J Med 2006;354:1157-65.

2- A Chaudhuri and P G E Kennedy. Diagnosis and treatment of viral encephalitis.  Postgrad. Med. J. 2002;78;575-583

3-Lakeman FD; Whitley RJ. Diagnosis of herpes simplex encephalitis: application of polymerase chain reaction to cerebrospinal fluid from brain-biopsied patients and correlation with disease. National Institute of Allergy and Infectious Diseases Collaborative Antiviral Study Group. J Infect Dis 1995 Apr;171(4):857-63.

4-Donald Gilden . ZV and CNS Syndromes • HERPES 11 Supplement 2 2004, Department of Neurology, University of Colorado Health Sciences Center, Denver, Colorado, USA.

5-Gilden D, Kleinschmidt-DeMasters BK, LaGuardia JJ, Mahalingam R, Cohrs R. Neurologic complications of the reactivation of varicellazoster virus. N Engl J Med 2000;342:635–645.

6-Gilden DH, Mahalingam R, Cohrs RJ, Kleinschmidt- DeMasters BK, Forghani B. The protean manifestations of varicella-zoster virus vasculopathy. J Neurovirol. 2002;8 Suppl 2:75–79.

7-Gilden DH, Bennett JL, Kleinschmidt- DeMasters BK, Song DD, Yee AS, Steiner I. The value of cerebrospinal fluid antiviral antibody in the diagnosis of neurologic disease produced by varicella zoster virus. J Neurol Sci 1998;159:140–144.

8-S M Gregoire, V van Pesch, S Goffette, A Peeters, C J M Sindic. Polymerase chain reaction analysis and oligoclonal antibody in the cerebrospinal fluid from 34 patients with varicella-zoster virus infection of the nervous system. Neurol Neurosurg Psychiatry 2006;77:938–942. doi: 10.1136/jnnp.2006.090316

9-Kronenberg A, Schupbach R, Schuknecht B, Bossart W, Weber R, Gilden DH et al. Multifocal vasculopathy due to Varicella-Zoster Virus (VZV): serial analysis of VZV DNA and intrathecal synthesis of VZV antibody in cerebrospinal fluid. Clin Infect Dis 2002;35:330–333.

10- John W. Gnann, JR., M.D., and Richard J. Whitley, M.D. Herpes Zoster. N Engl J Med, Vol. 347, No. 5 August 1, 2002

11-Bonington A; Strang JI; Klapper PE; Hood SV; Rubombora W; Penny M; Willers R; Wilkins EG - Use of Roche AMPLICOR Mycobacterium tuberculosis PCR in early diagnosis of tuberculous meningitis - - J Clin Microbiol 1998 May;36(5):1251-4.

12-Peter R. Donald, M.D., and Johan F. Schoeman, M.D. Tuberculous Meningitis  n engl j med 351;17 www.nejm.org october 21, 2004.

13-Fauci, AS, Leavitt, RY. Vasculitis. In: Arthritis and Allied Conditions, 12th ed, McCarty, DJ (Ed), Lea and Febiger, Philadelphia, 1993, p. 1301.

14- Donald H. Gilden, M.D., Howard L. Lipton, M.D., James S. Wolf, M.D., Willian A, Kenbrandt, M.D., John E. Smith, B.A., Ravi Mahalingam, PH .D., and Bagher Forghani, PH .D. Two patients with unusual forms of varicella-zoster virus vasculopathy. N Engl J Med, Vol. 347, No. 19 November 7, 2002.

15- Detlev Schultze, Bruno Weder, Pascal Cassinotti, Lucie Vitek, Konrad Krauße, Walter Fierz. Diagnostic significance of intrathecally produced herpes simplex and varizella-zoster virus-specific antibodies in central nervous system infections. Swiss Med Wkly 2004;134:700–704 · www.smw. c h.

16- Michael S Gelfand, MD. Clinical manifestations and treatment of Listeria monocytogenes infection © 2004 UpToDate® • www.uptodate.com •

17- Leonard H Sigal, MD. Primary central nervous system vasculitides other than isolated central nervous system vasculitis. © 2004 UpToDate® • www.uptodate.com •

18- Palmieri Omar.  Encefalitis virales. Enfermedades infecciosas. Pag. 141-145.  Ed. Interamericana. 2001.