¿Es adecuada la terapéutica con monoterapia con anfotericina,
empleada en nuestro medio versus la terapia dual (anfotericina/flucitosina),
para pacientes HIV (+) con meningoencefalitis a criptococo?
Acerca de la
evidencia que sustenta la terapéutica empleada en nuestro medio
La infección por VIH asociada con la meningoencefalitis a
criptococo provoca una mortalidad elevada aún cuando se trate de
manera apropiada. Un estudio tailandés informó una mortalidad
del 43% en los pacientes tratados en un centro terciario; en
este reporte la mayoría de las muertes ocurrió durante las dos
primeras semanas de tratamiento (1). Otros trabajos informan
tasas de mortalidad más bajas: 14 % a las dos semanas y 22% a
las 10 semanas (2); y en otra importante serie de casos 5,5% a
los 14 días y 3,9% a las 8 semanas de tratamiento (3).
Los pilares del tratamiento son el uso de antifúngicos, el
tratamiento de la hipertensión endocraneana junto con el inicio
o reinicio del tratamiento antirretroviral.
La presión intracraneal (PIC) elevada es frecuente en la
meningoencefalitis a criptococo y se presenta en más del 50% de
los pacientes (4). La PIC elevada durante las dos primeras
semanas de tratamiento se asocia con una respuesta clínica
deficiente y se ha demostrado que el tratamiento cuidadoso de la
PIC reduce la mortalidad y las secuelas a largo plazo. Las
estrategias propuestas para reducir la PIC incluyen punciones
lumbares repetidas, inserción de drenajes y derivación
ventrículoperitoneal (5). El drenaje de LCR en pacientes con
presión de apertura elevada constituye una recomendación tipo
IIB. El manitol y la acetazolamida deben ser evitados para el
manejo de la hipertensión endocraneana (12).
El tratamiento antifúngico inicial pocas veces erradica el C.
neoformans en los pacientes infectados por VIH, pero puede
mejorar los síntomas y es posible obtener el control de la
infección con la profilaxis secundaria. Con el advenimiento de
la terapia antirretroviral de gran actividad (TARGA) esto podría
cambiar: es posible que los pacientes tratados inicialmente con
agentes antifúngicos y que continúen con el tratamiento
antirretroviral, ya no necesiten profilaxis secundaria debido a
que su sistema inmune mejora (6). El momento de comenzar el
TARGA después de la MC aguda no se ha estudiado de forma
adecuada. La mayoría de los protocolos modernos de tratamiento
para la MC recomiendan combinaciones de fármacos. La
Infectious Diseases Society of America (IDSA) recomienda un
enfoque terapéutico de tres pasos: inducción (dos semanas de
anfotericina 0,7 a 1 mg/kg/día más flucitosina 100 mg/kg/día),
seguido de consolidación (ocho semanas de fluconazol 400 mg/día)
y luego mantenimiento (fluconazol 200 mg/día de por vida) (7),
pero algunos autores han cuestionado las pruebas científicas que
apoyan dicho enfoque (8). Otros regímenes propuestos incluyen
ciclos prolongados de anfotericina y flucitosina, tratamiento
dual con fluconazol y flucitosina, y uso de anfotericina sola.
Se siguiere el uso de anfotericina liposomal a dosis de 3 a 4 mg/kg/día
en pacientes con mayores probabilidades de presentar daño renal.
Cuando no hay respuesta al tratamiento de inducción inicial y
hay persistencia de enfermedad, esta indicado continuar con la
inducción durante 4 a 10 semanas. Cuando presentan recaída de la
enfermedad, está indicado reiniciar el esquema de inducción y la
reevaluación del LCR con cultivo y tinta china a los 14 días de
tratamiento, independientemente de la respuesta clínica.
En nuestro medio, la disponibilidad de fármacos se limita a
anfotericina, fluconazol e itraconazol, no contando con
flucitosina. Por dicho motivo esta revisión intentará sustentar
la terapéutica que utilizamos en la práctica cotidiana con la
evidencia disponible en la actualidad.
En un trabajo multicéntrico, a doble ciego, publicado en 1997 en
la revista New England Journal of Medicine (3) se
compararon dosis elevadas de anfotericina 0,7 mg/kg/día,con
flucitocina 100 mg/kg/día en una rama del estudio, versus
anfotericina 0,7 mg/kg/día sola. El tratamiento se consideró
suficiente cuando lograba negativizar los cultivos de LCR a las
2 y 10 semanas, o bien si el paciente se encontraba clínicamente
estable a las dos semanas, y asintomático a las 10 semanas. No
se observó diferencia en cuanto a mortalidad entre los grupos. A
las dos semanas de tratamiento el cultivo de LCR fue negativo
en 60% de los 202 pacientes que recibieron tratamiento
combinado, y 51 % de los que recibieron anfotericina sola
(p=0,06). En este estudio además se comparó, en una segunda
etapa, tratamiento con fluconazol versus itraconazol, durante la
fase de consolidación, no evidenciándose diferencias
estadísticamente significativas tanto en respuesta clínica (68%
y 70% respectivamente) como en negativización de cultivos de
LCR.
Otro trabajo publicado en TheLancet (2) incluyó 64
pacientes asignados a alguna de 4 variantes de tratamiento
durante la fase inicial: anfotericina sola, combinada con
flucitosina, con fluconazol, y triple terapia, anfotericina,
fluconazol, y flucitosina. Evaluó cultivos y la tasa de
reducción de las UFC a los 3, 7 y 14 días de tratamiento. Como
resultados informó un clearence más rápido en LCR con
combinaciones farmacológicas que con anfotericina sola. No se
observaron, sin embargo, diferencias significativas en cuanto a
mortalidad por grupos.
En un estudio comparativo realizado en Sudáfrica (9) se analizó
la diferencia entre dosis de anfotericina en pacientes cursando
un primer episodio de meningitis. El grupo 1 recibió
anfotericina a dosis estándar (recomendada en la guía IDSA) de
0.7mg/k/dia + flucitosina 25mg/k/día dividido en 6 tomas y el
grupo 2 recibió anfotericina a dosis de 1mg/k/día + flucitosina
25mg/k/día dividido en 6 tomas. Posteriormente ambos grupos
seguían en tratamiento con fluconazol en dosis habituales. Se
evaluaron dos objetivos: acción fungicida temprana (evaluada con
re-punciones los días 3, 7 y 14 de tratamiento) y seguridad. La
actividad fungicida inicial fue mayor en el grupo 2. No hubo
diferencias estadísticamente significativas en las variables
mortalidad ni en la toxicidad renal en ambos grupos.
Se encuentra actualmente en desarrollo un trial en fase III (10)
que compara el uso de anfotericina sola versus anfotericina más
fluconazol (en dos dosis de 400 y 800mg/día).En este estudio se
observa una acción fungicida más rápida al asociar fluconazol
con anfotericina, sin demostrar esto un cambio en la sobrevida
de los pacientes.
La guía de la IDSA ofrece para el tratamiento de la meningitis
por criptococo en pacientes HIV en países de recursos limitados
(11) el esquema anfotericina 0.7mg/Kg/día por 14 días y luego
fluconazol, estableciéndolo como una recomendación tipo IIA.
Conclusiones:
En conclusión, si bien las guías norteamericanas recomiendan la
adición de flucitosina en el régimen inicial de tratamiento,
esto se basa en trabajos que valoran puntos finales micológicos.
No se han comprobado disminución de la mortalidad agregando este
fármaco, lo que nos permite inferir que el tratamiento con
anfotericina y la posterior consolidación con fluconazol es una
buena alternativa para la meningitis por criptococo ante la
falta de disponibilidad de flucitosina.
Otros aspectos de jerarquía en el tratamiento de esta entidad
son el manejo adecuado de la hipertensión endocraneana, el
cumplimiento de la terapia de mantenimiento con fluconazol para
evitar las recaídas, y por último el inicio de la TARGA, aunque
aun es controvertido el momento oportuno para decidir su
comienzo.
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Society of America.
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Autores:
Dr. Orive, Mariana; Consiglio, Francisco Javier.
Fecha de recepción: 10 de Agosto de 2011
Fecha de Aceptación: 14 de Noviembre de 2011
Correspondencia:
franciscojconsiglio@gmail.com
Lugar: Servicio de Clínica Médica Hospital Provincial
del Centenario. Rosario. 1º Cátedra de Clínica Médica y
Terapéutica. Facultad de Ciencias Médicas. Universidad
Nacional de Rosario.
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