Discusión del caso clínico. | Presentación |
Objetivos:
- Describir generalidades de fiebre de origen desconocido (FOD) en pacientes HIV (virus de la inmunodeficiencia humana).
- Definir causas más frecuentes de FOD asociadas a HIV.
- Evaluar algoritmo de estudio.
- Consideraciones finales.
Para comenzar la discusión estamos ante un paciente varón de 51 años de edad con antecedente de HIV, con recuento de linfocitos T CD4 de 252/mm3 y carga viral de 3234 copias/ml del mes de Mayo del corriente año, que presenta cuadro de fiebre de origen desconocido de 2 meses de evolución asociado a hepatoesplenomegalia, múltiples adenopatías y bicitopenia.
Fiebre de origen desconocido en paciente HIV
La fiebre es uno de los motivos más frecuentes de ingreso hospitalario en los pacientes con infección por VIH, y la fiebre de origen desconocido (FOD) llega a representar hasta un 21% de los mismos.
La mayoría de los pacientes infectados por VIH que presentan FOD habitualmente están gravemente inmunodeprimidos, por lo tanto, las infecciones oportunistas y neoplasias constituirán el diagnóstico en la gran mayoría de los casos.
Existe una asociación entre el recuento de linfocitos CD4 y ciertas enfermedades oportunistas que pueden originar FOD.
Durack y Street (1991) |
FOD |
FOD clásica |
Enfermos ambulatorios, por lo general inmunocompetentes |
FOD nosocomial |
Durante una internación hospitalaria y con más de tres días de duración |
FOD en paciente neutropénico |
Pacientes neutropénicos, con menos de 500 neutrófilos por mm3 |
FOD asociado a HIV |
Pacientes HIV con o sin enfermedades marcadoras de SIDA |
Nos vamos a dedicar a hablar de FOD asociado a HIV que es lo que presenta nuestro paciente.
Los criterios diagnósticos de FOD en el paciente VIH positivo son:
- Fiebre (> 38,2 °C) en varias ocasiones.
- Confirmación de la infección por VIH.
- Duración del cuadro de más de 4 semanas para enfermos ambulantes y presente en los 3 días siguientes de estar hospitalizados.
- Diagnóstico que permanece sin confirmar tras 3 días de estudios adecuados incluyendo al menos dos días para la incubación de los cultivos habituales.
El recuento de linfocitos T CD4 está en íntima relación con la presencia de FOD, presentándose cuando el recuento es menor de 200/mm3, manifestándose con la aparición de las infecciones por microorganismos oportunistas.
Ante un paciente con sospecha de FOD se debe evaluar:
- Recuento de CD4 y carga viral por lo antes mencionado.
- Conocimiento de TARV: con el avenimiento del tratamiento antirretroviral las enfermedades infecciosas han disminuido cobrando importancia creciente las enfermedades no infecciosas, particularmente los linfomas.
- Hallazgos en la anamnesis y el examen físico que nos aportará datos compatibles con el foco aparente de la infección por donde se deberá comenzar a estudiar el paciente.
- Epidemiología de enfermedades infecciosas: se deben tener en cuenta aquellas infecciones endémicas de cada región, porque generalmente son causa frecuente de FOD.
En el siguiente cuadro podemos observar aquellas entidades causantes de FOD en pacientes HIV en relación al recuento de linfocitos T CD4:
CD4 |
Complicaciones |
>500/mm3 |
Síndrome retroviral agudo
Linfadenopatía generalizada persistente |
200-500/mm3 |
Neumonía por neumococo y otras bacterias
Tuberculosis (pulmonar)
Herpes zoster
Linfoma no Hodgkin
|
<200/mm3 |
Neumonía por Pneumocystis jirovecii.
Herpes simple crónico/diseminado
Toxoplasmosis
Criptococosis
Histoplasmosis diseminada
Coccidioidomicosis diseminada
Tuberculosis (miliar/extrapulmonar)
Leishmaniasis visceral
Mycobacterium avium complex diseminado
|
<50/mm3 |
Citomegalovirus diseminado
Mycobacterium avium complex diseminado |
Voy a hacer referencia a 5 de estas entidades: tuberculosis, histoplasmosis, Mycobacterium avium complex, linfoma y citomegalovirus. Si bien nuestro paciente presenta recuento de linfocitos T CD4 de 252/mm3, no puedo dejar de mencionar otras entidades frecuentes en nuestro medio, sobre todo porque realizaba tratamiento irregular exceptuando los últimos tres meses.
Tuberculosis
La prevalencia de tuberculosis en infección por HIV es mayor de 100 veces superior que la población general, aproximadamente 6,2%.
En los pacientes con inmunosupresión celular, la respuesta de hipersensibilidad es pobre, lo que permite la proliferación de bacilos tuberculosos escasamente contenidos en algunos leucocitos. Esto explica que en pacientes con infección por HIV, la tuberculosis sea rápidamente progresiva y evolucionando con mayor frecuencia de manera diseminada.
La forma pulmonar es la más frecuente en pacientes con enfermedad temprana y con recuento de linfocitos T CD4 estables. En pacientes con CD4 disminuidos y carga viral elevada la forma más frecuente es la extrapulmonar/diseminada. Cuando la inmunosupresión aumenta, la presentación clínica se vuelve atípica e inespecífica (fiebre, tos, pérdida de peso, esplenomegalia y adenopatías).
Dentro de los exámenes complementarios, los hemocultivos (BACTEC TB) tienen baja sensibilidad, siendo positivos entre 26% y 42% (por presentar escasa bacteriemia), teniendo mayor rédito en aquellos con fiebre mayor de 39.5 °C, patrón miliar en la radiografía de tórax y/o elevación de la fosfatasa alcalina o LDH.
El tratamiento se debe realizar con isoniazida, rifampicina, pirazinamida y etambutol por 2 meses continuando con isoniazida y rifampicina por 4 a 7 meses adicionales. Debe ampliarse el tratamiento a 7 meses en casos de retraso en la negativización del cultivo de esputo (más de 2 meses), recuento de linfocitos CD4 menor de 100/mm3 y en pacientes con adherencia dudosa al tratamiento.
Mycobacterium avium-intracellulare (MAC)
Es la micobacteriosis sistémica más frecuente en pacientes con SIDA. Se caracteriza por la colonización del tracto respiratorio e intestinal siendo un factor altamente predisponente para una infección diseminada y aparece casi de manera exclusiva en pacientes con recuento de linfocitos CD4 menor de 50/mm3.
Factores predictores de infección diseminada:
- Recuento de linfocitos T CD4, en la mayoría de los casos menor de 50/mm3.
- Tiempo de evolución desde el diagnostico de SIDA.
- Hemoglobina menor de 8 g/dl.
- Presencia de infecciones oportunistas previas.
La infección diseminada frecuentemente da lugar a un cuadro de evolución subaguda o crónica caracterizada por fiebre alta intermitente, escalofríos, sudoración nocturna, astenia, pérdida de peso, anorexia, dolor abdominal, diarrea y malabsorción intestinal. Además se presentan con anemia severa, leucopenia, elevación de fosfatasa alcalina y reactantes de fase aguda. Es frecuente la aparición de infiltrados radiológicos pulmonares y linfadenopatías generalizadas.
Dentro de los exámenes complementarios los hemocultivos (BACTEC 13A) son positivos en el 95% de los pacientes con infección diseminada por presentar bacteriemia elevada, con un tiempo medio de positividad de 5 a 12 días. Se puede realizar cultivo de otros sitios estériles (medula ósea, hígado, bazo y ganglios), donde el tiempo medio de crecimiento es de 7 a 14 días.
El tratamiento se realiza con claritromicina y etambutol. Se puede agregar rifabutina para disminuir las resistencias.
Este diagnóstico lo considero alejado en nuestro paciente por presentar recuento de linfocitos más elevados que lo esperado para esta entidad, además no presenta antecedentes de otras infecciones oportunistas ni cuadro clínico que comprometa vías respiratorias ni aparato digestivo. Por otro lado los hemocultivos de nuestro paciente fueron negativos teniendo en cuenta la elevada positividad.
Histoplasmosis (Histoplasma capsulatum)
Constituye la segunda micosis sistémica en orden de frecuencia en Argentina. En pacientes inmunocompetentes se presenta en general de manera asintomática y autolimitada. La forma clínica diseminada progresiva es marcadora de SIDA y representa entre 5,3 y 6 % en pacientes con recuento de linfocitos T CD4 inferior a 200/mm3. Presenta una mortalidad entre 19 y 39%.
La presentación subaguda es la más frecuente, con síntomas inespecíficos que evolucionan durante 1 o 2 meses: fiebre, fatiga y pérdida de peso, casi siempre se encuentran. Los síntomas respiratorios como tos o disnea se observan en el 50% de los casos, y pueden estar asociados con hepatoesplenomegalia (25% de los casos) y/o adenomegalias (25% de los casos). También pueden presentar manifestaciones digestivas, neurológicas (10-20% de los casos). Las manifestaciones mucocutáneas polimorfas son frecuentes y están presentes en el 90% de los casos. Se puede observar anemia y pancitopenia en analítica. En aquellos enfermos que no presentan compromiso mucocutáneo, el diagnóstico se confirma por el cultivo de secreciones respiratorias, mielocultivos (PAMO), hemocultivos.
Debemos recordar que la co-infección tuberculosis/histoplasmosis ocurre en 8 a 15% de las personas infectadas con VIH; por lo que es importante recordar que ambas enfermedades oportunistas pueden producir un cuadro clínico semejante, dificultando y retrasando el diagnóstico.
El tratamiento se realiza en formas severas o moderadas con anfotericina B deoxicolato por 2 semanas continuando con itraconazol por un tiempo mínimo de 12 meses; en las formas leve se realiza itraconazol por 12 meses.
Este diagnóstico también lo veo alejado de nuestro paciente por no presentar manifestaciones mucocutáneas, presentes en la mayoría de los casos ni alteraciones radiológicas.
Linfoma
El linfoma no Hodgkin (LNH) es una de las neoplasias más frecuentes en pacientes VIH, la incidencia es 100 veces mayor que la encontrada en la población general. Se presenta cuando el recuento de linfocitos T CD4 es menor de 200/mm3. La presentación más común de los LNH es el linfoma difuso de células grandes estirpe B (LDCGB).
Clínicamente se presenta con síntomas B (fiebre, pérdida de peso y sudoración nocturna), adenopatías palpables mediastinales o abdominales. También pueden manifestarse con afectación cutánea, medula ósea (5%), hígado (25%) y aparato digestivo. En la analítica se puede observar pancitopenia.
La metodología diagnóstica de elección es la biopsia de tejido afectado y estudio histopatológico del mismo. El tratamiento a implementar es quimioterapia asociado a radioterapia en la mayoría de los casos.
Citomegalovirus (CMV)
Oportunista en pacientes VIH, con recuento de linfocitos CD4 < 100/mm3.
Cerca del 50 % de la población adulta tiene una infección latente por CMV, presentan alto riesgo de reactivación provocando enfermedad invasiva.
Entre los principales órganos diana están los ojos, el tracto gastrointestinal, el cerebro, las glándulas suprarrenales y el pulmón. La retinitis por CMV es la infección intraocular oportunista que más afecta a este tipo de pacientes (85%) y es la primera causa de ceguera. La afectación digestiva es la segunda en frecuencia (10%). El compromiso del SNC, hepático, pulmonar y otras localizaciones se observan con menor frecuencia (5%).
En general el diagnóstico definido de la infección por el CMV es difícil debido a que es un virus altamente citopático y se encuentra latente en casi un 90 % de la población general; para el diagnóstico definitivo es necesaria la realización de estudio histológico que demuestren las inclusiones citomegálicas en "ojo de búho".
La PCR (reacción en cadena de la polimerasa) no tiene valor diagnóstico, por lo que la positividad de la misma no es indicativa de enfermedad. Solo es útil en aquellos pacientes trasplantados de órgano sólido con sospecha de enfermedad injerto contra huésped, en donde se iniciaría tratamiento antiviral.
Cabe destacar que nuestro paciente presentó PCR para VEB (virus de Epstein Baar) positiva; considero que la misma no tiene valor diagnóstico y que no es la causa de FOD ya que no presentó un síndrome mononucleósido; además, la duración de estos cuadros generalmente es menor a 4 semanas y no es una causa de fiebre de origen desconocido en pacientes VIH. Por otro lado, el diagnóstico se realiza con serologías, siendo positiva la IgM anti-antígeno de la cápside viral.
Síndrome de reconstitución inmune (SIRI)
El SIRI es una respuesta inflamatoria exagerada tras el inicio TARV. Se dan dos situaciones:
-
Empeoramiento paradójico de procesos infecciosos preexistentes.
-
Manifestación de infecciones subclínicas.
La incidencia es de 6 – 30 %. La frecuencia es igual en hombres y mujeres. Ocurre entre los 10 a 180 días después del inicio de TARV.
La principal localización de afección es el SNC (49%), seguida por el aparato respiratorio (36%) y posteriormente sistema linfático y piel.
Criterios diagnósticos:
- SIDA, recuento LTCD4+ menor 100 cél/mm antes del inicio del TARV.
- Repuesta inmunológica y virológica positiva al TARV.
- Ausencia de evidencia de resistencia farmacológica, sobreinfección bacteriana, alergia a drogas, falta de adherencia, malabsorción o interacción de drogas.
- Evidencia clínica de inflamación.
- Asociación temporal.
El tratamiento se basa en tres pilares fundamentales:
- Tratamiento de la enfermedad de base.
- Analgésicos no esteroideos.
- Corticoides, de elección para tratar esta entidad, generalmente se administra dexametasona de 8-16 mg/día, no más allá de 6 semanas.
Algoritmo de estudio de FOD
Como sabemos el mismo de divide en tres etapas:
-
En la primera se solicitan estudios simples y básicos que en nuestro paciente, si bien no se solicitaron todos los mencionados, en los realizados no se obtuvieron resultados de jerarquía.
-
En una segunda etapa se realizan aquellos estudios más complejos y alguno de ellos invasivos. En este caso se realizó tomografía de tórax, abdomen y pelvis con evidencia de hepatoesplenomegalia asociado a poliadenopatías.
-
Otro punto a definir es si se debe iniciar tratamiento empírico. En este caso considero que no, ya que nuestro paciente presenta muy buen estado general con mejoría de la clínica.
Para finalizar, creo primordial determinar si estamos ante una enfermedad infecciosa oportunista o frente a alguna neoplasia. Por este motivo considero necesaria la realización de una punción aspiración de médula ósea para llegar a un diagnóstico apropiado, inicio de tratamiento temprano y de este modo disminuir la morbimortalidad. Ante esto, hago mención de dos trabajos realizados por la Cátedra de Clínica Medica de la Facultad de Ciencias Médicas, UNR, uno de ellos llamado “Utilidad diagnóstica del estudio de la medula ósea en pacientes con infección por VIH”, donde plantea que la médula ósea presentó mayor rédito en aquellos pacientes que presentaban expectoración, esplenomegalia y bajo recuento de linfocitos T CD4 y que se debe considerar la realización de la misma en pacientes con fiebre, bajo recuento de linfocitos T CD4 asociado a pancitopenia/bicitopenia. Por otro lado, un segundo estudio: “Fiebre de origen desconocido en pacientes infectados con el virus de la inmunodeficiencia humana”, plantea que a la hora de estudiar el paciente debemos tener en cuenta la causa multifactorial, el recuento de linfocitos T CD4, presentación clínica, epidemiología del lugar, entre otros. En dicho trabajo se evidenció también que la primera causa de FOD en estos pacientes es la tuberculosis seguida de la histoplasmosis; en menor proporción linfoma no Hodgkin, y considero necesario recalcar que un porcentaje de pacientes no se le encontró la causa mientras otros presentaron doble etiología; por lo que me pregunto si no estamos ante alguna de estas situaciones.
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Prevalencia de infecciones oportunistas en pacientes con VIH-SIDA con base en el estudio microscópico de médula ósea. Roque Julio Corzo, Elsa Marina Rojas, Claudia Lucía Figueroa, Nelson Daza. Bucaramanga (Colombia). Médica Colombiana Vol. 40 N°2 ~ Abril-Junio 2015.
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Imágenes del caso
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