Discusión del caso clínico. | Presentación |

¿Qué son estos episodios de pérdida del tono postural? En principio: caídas de causa desconocida.

Hay una gran línea divisoria para el estudio y la clasificación de las caídas de causa desconocida, entre aquellas que cursan con pérdida de la conciencia y aquellas que no. Como en la mayoría de los episodios la paciente presenta pérdida de la conciencia vamos a evaluar dichas causas e interpretarla como Pérdida Transitoria de la Conciencia (TLOC Transient loss of consciousness) definida como: episodio breve, autolimitado, de pérdida de la conciencia no asociada a traumatismo cráneo encefálico. ¹

Está definición reúne un gran espectro de entidades entre ellas:

Se descartan los episodios secundarios a traumatismo de cráneo encefálico y también las causas de tipo agudas o únicas, secundarias a tóxicos, alteraciones metabólicas y otros.

Síncope: es la causa más común de pérdida transitoria de la conciencia, con una prevalencia del 30-35%. Se define como evento transitorio de pérdida de la conciencia, autolimitada, que usualmente deriva en caídas, de instauración rápida, con recuperación espontánea, completa e inmediata. El mecanismo desencadenante es la hipoperfusión cerebral global transitoria y los signos y síntomas, en orden de aparición, son la visión borrosa, pérdida completa de la visión (secundario a isquemia retinal), pérdida de la conciencia por 20 segundos o menos, que puede estar asociada o no a la presencia de mioclonías que pueden asemejar epilepsia y los ojos pueden estar abiertos con desviación de la mirada hacia arriba. ²

Síncope reflejo o neuromediado: se caracterizan por la falla transitoria de los mecanismos autonómicos de control cardiovascular. La fisiopatología se puede sintetizar como una activación del reflejo de Bezold-Jarish con la consecuente vasodilatación y/o bradicardia que llevan a la hipoperfusión cerebral global transitoria.

Hipotensión ortostática: a diferencia de lo que ocurre en el síncope reflejo, en la hipotensión ortostática hay una alteración del sistema nervioso autónomo que lleva a una vasoconstricción arterial deficiente. Sin embargo, también puede ser consecuencia de estados de hipovolemia o secundario a la utilización de drogas que interfieren con los mecanismos normales de vasoconstricción. La hipotensión ortostática clásica se define como el descenso de la presión arterial sistólica mayor de 20 mm Hg y/o de la diastólica mayor de 10 mm Hg dentro de los 3 minutos de ortostatismo activo o pasivo (tilt test). Queda por mencionar el síndrome de taquicardia ortostática postural, que suele definirse como una disautonomía menor, en la cual el síntoma predominante es el cansancio físico y el signo cardinal es un incremento exagerado de la frecuencia cardíaca frente al ortostatismo.

Síncope cardíaco: arrítmico o estructural. La paciente presenta electrocardiograma, ecocardiograma doppler y holter sin alteraciones. Además, se realizó monitoreo durante 24 hs en Unidad Coronaria sin evidencia de alteraciones hemodinámicas, incluso en contexto de los episodios de pérdida del tono postural, por lo que considero que si bien es el cuadro de mayor prevalencia no es compatible con el cuadro de la paciente. El otro cuadro a considerar frente a la pérdida transitoria de la conciencia es el diagnóstico de epilepsia.

Epilepsia: los estudios para confirmar el diagnóstico de epilepsia son el electroencefalograma y la resonancia magnética de cráneo, pero el diagnóstico es inminentemente clínico, de forma aislada ni el EEG ni la RMI pueden certificar ni excluir el diagnóstico.

En cuanto al electroencefalograma, en el caso de nuestro paciente fue normal, esto no descarta el diagnóstico ya que el cuadro es compatible y además puede presentar falsos negativos. ¿Cómo se puede lograr aumentar la sensibilidad del electroencefalograma?: un total de 4 electroencefalogramas aumenta el rendimiento del estudio en un 20-40%. Si existe alta sospecha de síndrome epiléptico se sugiere además la realización de electroencefalograma de sueño o con privación de sueño o bien monitorización prolongada. ³ La resonancia magnética de cráneo cuando no presenta hallazgos patológicos puede ser compatible con el diagnóstico de epilepsia generalizada idiopática y al mismo tiempo, la aparición de lesiones epileptógenas puede orientar hacia otros diagnósticos.

¿Existe relación entre los episodios de pérdida transitoria de la conciencia y los antecedentes personales de nuestra paciente? Me refiero a los antecedentes de gastroparesia y vejiga neurogénica. Un artículo publicado en The Journal of Urology en 1997, titulado: “Lower urinary tract dysfunction in patients with gastroparesis” (4) describe una clara asociación entre la presencia de gastroparesia y vejiga neurogénica, no sólo en los pacientes con diagnóstico de diabetes mellitus, sino en aquellos de causa idiopática concluyendo con que la presencia concomitante de ambas entidades debe dar lugar a la sospecha de una neuropatía autonómica.

Neuropatía autonómica (5) el compromiso del sistema nervioso autónomo da lugar a alteraciones multiorgánicas: termorregulación, sistema cardiovascular, gastrointestinal, urogenital, sudomotor y pupilo-motor. En diferentes combinaciones, formas y grados de severidad. En algunas neuropatías los síntomas autonómicos son los protagonistas, mientras que en otras mantienen un rol secundario, e incluso en algunos casos puede ser indetectable durante la evaluación inicial de un paciente. La neuropatía diabética es la forma más prevalente de neuropatía autonómica y es también por su gran incidencia una de las etiologías mejor descripta y estudiada, y a partir de la cual se sentaron las bases iniciales para la caracterización de las disautonomías. Nuestra paciente no presenta diabetes mellitus por lo cual debemos considerar otras causas de neuropatía autonómica.

Las neuropatías autonómicas idiopáticas el sello distintivo de estas patologías es el curso agudo o subagudo con hipotensión ortostática marcada y trastornos de la sudoración, gastroparesia, atonía vesical, impotencia sexual entre otros. El cuadro de nuestra paciente es de evolución prolongada por lo que las considero improbables.

Dentro de las neuropatías inmuno-mediadas debemos considerar (6):

• Síndrome de Guillain-Barré: es una polirradiculoneuropatía de etiología autoinmune postinfecciosa y de curso monofásico caracterizada por la presencia de debilidad muscular simétrica de instalación aguda (4 semanas) asociada a arreflexia y trastornos sensitivos distales en las extremidades. La instauración aguda y el compromiso motor permiten descartar esta neuropatía.

• CIDP o PDIC (Polineuropatía Desmielinizante Inflamatoria Crónica): están caracterizadas por compromiso motor, proximal y distal, asociado a déficit sensorial. Cómo describe su nomenclatura son patologías de curso crónico, por definición con una duración al menos superior a 8 semanas. Las formas atípicas o graves pueden asociarse tanto a gastroparesia como a retención urinaria, pero con el déficit motor presente y en grado severo.  La paciente en discusión no reúne los criterios de inclusión necesarios para el diagnóstico y cuenta con un criterio de exclusión por lo que considero que debemos considerar otros diagnósticos.

• Neuropatías y paraproteinemias (MGUS, mieloma múltiple, macroglobulinemia de Waldenstrom, síndrome POEMS o Amiloidosis) no presenta un cuadro clínico compatible con las manifestaciones esperables en cualquiera de estas entidades, pero sería de interés solicitar un proteinograma por electroforesis ya que no podemos descartar una presentación atípica de las mismas.

• Ganglionopatía autonómica: se caracterizan por pandisautonomías de curso agudo o subagudo. No resulta compatible con el caso clínico en discusión.

• Paraneoplásicas:  considero de interés mencionar la encefalitis por anticuerpos anti-MMDA en cuanto a que en pacientes jóvenes debe ser una de las sospechas ante un cuadro similar e incitar la búsqueda de un tumor primario. Se reportó al menos un caso en la literatura consultada en la que la presentación fue con rasgos disautonómicos, entre ellos la presencia de vejiga neurogénica. Nuestra paciente presenta un líquido cefalorraquídeo normal y una enfermedad que impresiona ser de evolución crónica por lo que la considero improbable. 

Otras neuropatías inmunomediadas son aquella secundaria a la enfermedad celíaca, que, si bien podría considerarse como diagnóstico diferencial en cuanto a los síntomas gastrointestinales, la neuropatía tiene como rasgo distintivo la afección cardiovascular desencadenando síncopes.

En cuanto a las neuropatías autonómicas de etiología infecciosa considero que se encuentran descartadas: la enfermedad de Chagas cursa con disautonomía secundaria a alteraciones estructurales de los órganos blanco siendo la miocardiopatía chagásica y el megacolon sus rasgos exponenciales, el botulismo produce una enfermedad aguda y con manifestaciones clínicas que difieren con el cuadro de la paciente. El virus de la inmunodeficiencia humana en estadio SIDA produce también alteraciones disautonómicas, nuestra paciente cuenta con serologías negativas. La paciente niega tener exposición a tóxicos por lo que también lo considero descartado.

Neuropatías genéticas (7)

• Canalopatías: son aquellas enfermedades secundarias a mutaciones de la estructura y la función de los canales iónicos. El dolor es el síntoma cardinal en la mayoría de los subtipos de esta patología. Las alteraciones relacionadas con los canales de sodio son similares a algunas manifestaciones clínicas presentadas por la paciente en discusión: alteración del deseo miccional, constipación e hiperhidrosis, pero con ausencia de otros signos y síntomas característicos como la sequedad en ojos y boca, palpitaciones e hipotensión ortostática por lo cual la considero una causa improbable.

• Neuropatías hereditarias autonómicas: constituyen un grupo heterogéneo de trastornos autonómicos subdivididas en los tipos del 1 al 5. Como síntoma predominante común se encuentra la pérdida de sensibilidad. En cuanto a la enfermedad de Fabry además de la baja probabilidad por tratarse de una enfermedad del sexo masculino, exceptuando casos excepcionales de inactivación al azar del cromosoma X por efecto Lyon en mujeres, la paciente no presenta insuficiencia renal por lo que la considero descartada.

• Mediadas por neurotransmisores

• Deficiencia de dopamina B hidroxilasa: deficiencia presente desde el nacimiento, pero con aparición de síntomas en la infancia tardía. Manifestaciones clínicas: ptosis palpebral e hipotensión ortostática.

• Deficiencia de transportador de norepinefrina: intolerancia ortostática con taquicardia postural.

• Síndrome de Allgrove: tríada de clínica: insuficiencia adrenal, acalasia y ojo seco. Se presenta en la primera década de la vida generalmente con síntomas secundarios a hipoglicemia.

• Enfermedad de Menkes: ligada al cromosoma X. La forma clásica está caracterizada por la presencia de convulsiones y retraso madurativo severo, falleciendo en su mayoría alrededor de los 3 años. Existen variantes menos severas pero la presencia de rasgos de retraso madurativo se encuentran también presentes.

• Síndromes cromosómicos (Síndrome de RETT, Síndrome de Prader Willi, Síndrome X Frágil): no presenta fenotipo característico de ninguno de estos síndromes, ni las manifestaciones clínicas habituales.

• Encefalomiopatías mitocondriales: trastornos multisistémicos heterogéneos, caracterizados por defectos estructurales o bioquímicos en la mitocondria que impiden la fosforilación oxidativa normal. En el artículo “Genetic Autonomic Disorders” publicado en Seminars in Pediatric Neurology hacen enfásis en que una de las dificultades para arribar al diagnóstico de esta entidad es que ocasionalmente las disautonomías son tan severas que pueden ocultar los rasgos miopáticos. Las manifestaciones autonómicas más frecuentes son: alteraciones de la motilidad intestinal, apnea, defectos de conducción cardíaca y vejiga neurogénica. La epilepsia también es una de las manifestaciones clínicas más significativas con una incidencia del 35-61% de acuerdo a la literatura. (8) El síndrome de Leigh cursa con alteraciones imagenológicas (tronco encefálico o ganglio basal), elevación del lactato en LCR o suero y clínicamente con retraso madurativo, motor y/o intelectual. Síndrome de Kearns-Sayre comienza antes de los 20 años de edad, pero tiene como rasgos característicos la aparición de oftalmoplejía y alteraciones retinianas, así como la Neuropatía óptica hereditaria de Leber. 

• Encefalomiopatía neurogastrointestinal mitocondrial (MNGIE): el sello de esta patología es la dismotilidad gastrointestinal: saciedad precoz, náuseas, disfagia, ERGE, vómitos, dolor abdominal y distensión.  Asociado a pérdida de peso, la presencia de oftalmoplejía u oftalmoparesia, leucoencefalopatía, neuropatía periférica desmielinizante, presentándose en el 60% de los casos en pacientes menores de 20 años. Recientemente fue publicado por la revista Brain el hallazgo de una variante genética que da lugar a un nuevo tipo de MNGIE (9), fueron incluídos 7 pacientes de los cuales: 7/7 presentaban gastroparesia, 7/7 tenían alteraciones en la RMI (atrofia cerebelosa, atrofia cortical y leucoencefalopatía), 7/7 presentaron episodios de convulsiones o pérdida transitoria de la conciencia en la evolución de su enfermedad y 5/7 vejiga neurogénica. Considero que nos encontramos frente a una entidad que podría justificar las 3 manifestaciones cardinales de nuestra paciente. En cuanto al tratamiento, independientemente de la asesoría genética, se trata de estrategias de sostén, procinéticos para el cuadro gastrointestinal, evaluación nutricional y eventual aporte parenteral o realización de yeyunostomía, tratamiento de la neuropatía con amitriptilina o gabapentin entre otros, evasión de drogas que intefieren con la función mitocondrial como el valproato y la fenitoína.

Consideraciones finales:

Considero que una disquisición fundamental frente a este caso está relacionada con la interpretación en cuanto al inicio de la enfermedad actual para poder determinar si debemos profundizar en causas adquiridas o causas hereditarias. Nos encontramos frente a un cuadro de 10 años de evolución como mínimo por lo que considero que hay mayor probabilidad de que nos encontremos frente a una enfermedad genética/hereditaria.

La gastroparesia, la presencia de episodios de pérdida transitoria de la conciencia y la vejiga neurogénica ¿se deben todas a la misma causa o estamos frente a 2 o más enfermedades diferentes? De acuerdo a la norma, estaríamos más inclinados a pensar en la presencia de múltiples patologías en un mismo paciente. Pero, este podría ser un caso que no obedezca a las normas y en el que podamos tornarnos un poco “unicista” y continuar con los estudios genéticos para determinar si estamos o no frente a una encefalomiopatía neurogastrointestinal mitocondrial.

Ahora bien, más allá del asesoramiento genético y los beneficios que pueda aportarle el conocimiento de la causa de su malestar, qué tratamiento podemos ofrecerle a nuestra paciente, qué beneficio terapéutico puede aportarle este diagnóstico. Considero que independientemente del descubrimiento de la causa, la paciente necesita un plan terapéutico que incluya un abordaje interdisciplinario para aportarle mejor calidad de vida, como: entrenamiento vesical con sondaje intermitente, asesoramiento nutricional, acompañamiento psicológico, continuar con medicación habitual así como con los anticomiciales iniciados recientemente, ya que los mismos han influido en forma positiva en la frecuencia de los episodios y a la espera de realizar otros estudios con la finalidad de confirmar o descartar definitivamente la presencia de epilepsia.

Bibliografía

1. Thijs RD, Bloem BR, van Dijk JG. Falls, faints, fits and funny turns. J Neurol. 2009 Feb;256(2):155-67. doi: 10.1007/s00415-009-0108-y. Epub 2009 Mar 6. PMID: 19271109.

2. Consenso para el diagnóstico y tratamiento del síncope. Sociedad Argentina de Cardiología. https://www.sac.org.ar/wp-content/uploads/2014/04/Consenso-para-el-Diagnostico-y-Tratamiento-del-Sincope.pdf

3. Hampel KG, Garces-Sanchez M, Gomez-Ibanez A, Palanca-Camara M, Villanueva V. Desafios diagnosticos en epilepsia [Diagnostic challenges in epilepsy]. Rev Neurol. 2019 Mar 16;68(6):255-263. Spanish. doi: 10.33588/rn.6806.2018242. PMID: 30855710.

4. Goldman HB, Dmochowski RR. Lower urinary tract dysfunction in patients with gastroparesis. J Urol. 1997 May;157(5):1823-5. PMID: 9112531.

5. Dineen, Jennifer; Freeman, Roy (2015). Autonomic Neuropathy. Seminars in Neurology, 35(4), 458–468. doi:10.1055/s0035-1558983

6. Reisin RC, et al. Utilidad de la identificación de anticuerpos en neuropatías periféricas, neuronopatías y ganglionopatías: revisión. Neurol Arg. 2020. doi.org/10.1016/j.neuarg.2020.01.004

7. Axelrod FB. Genetic autonomic disorders. Semin Pediatr Neurol. 2013 Mar;20(1):3-11. doi: 10.1016/j.spen.2012.12.002. PMID: 23465768.

8. Lee S, Na JH, Lee YM. Epilepsy in Leigh Syndrome With Mitochondrial DNA Mutations. Front Neurol. 2019 May 8;10:496. doi: 10.3389/fneur.2019.00496. PMID: 31139141; PMCID: PMC6518976.

9. Bonora E, Chakrabarty S, Kellaris G, Tsutsumi M, Bianco F, Bergamini C, Ullah F, Isidori F, Liparulo I, Diquigiovanni C, Masin L, Rizzardi N, Cratere MG, Boschetti E, Papa V, Maresca A, Cenacchi G, Casadio R, Martelli P, Matera I, Ceccherini I, Fato R, Raiola G, Arrigo S, Signa S, Sementa AR, Severino M, Striano P, Fiorillo C, Goto T, Uchino S, Oyazato Y, Nakamura H, Mishra SK, Yeh YS, Kato T, Nozu K, Tanboon J, Morioka I, Nishino I, Toda T, Goto YI, Ohtake A, Kosaki K, Yamaguchi Y, Nonaka I, Iijima K, Mimaki M, Kurahashi H, Raams A, MacInnes A, Alders M, Engelen M, Linthorst G, de Koning T, den Dunnen W, Dijkstra G, van Spaendonck K, van Gent DC, Aronica EM, Picco P, Carelli V, Seri M, Katsanis N, Duijkers FAM, Taniguchi-Ikeda M, De Giorgio R. Biallelic variants in LIG3 cause a novel mitochondrial neurogastrointestinal encephalomyopathy. Brain. 2021 Jun 22;144(5):1451-1466. doi: 10.1093/brain/awab056. PMID: 33855352.

Imágenes del caso