Introducción

 

Los coxibs son drogas antiinflamatorias no esteroideas (DAINEs) diseñandas para inhibir selectivamente la ciclooxigenasa 2 (COX-2) (Tabla 1). Este grupo de compuestos ha ganado una gran popularidad en todo el mundo debido a su mejor tolerancia y perfil de seguridad gastrointestinal. Este concepto se ve reforzado cuando se analizan los resultados que comparan estos fármacos con el resto de los DAINEs no selectivos (1). Sin embargo, 4 de las 6 drogas pertenecientes a este género, ya fueron retiradas del mercado por eventos adversos serios. Esta situación evidencia probablemente un mal diseño de los estudios de post-marketing por parte de las empresas farmacéuticas, los cuales seguramente no incluyeron el número apropiado de personas expuestas que estadísticamente se necesitan para evidenciar reacciones adversas en un determinado período de tiempo.

Inicialmente y durante algunos años la aparición de eventos adversos cardiovasculares inducidos por estos compuestos han generado puntos de vista controvertidos (2,3). Debido al alto riesgo de infarto de miocardio e hypertension arterial, el rofecoxib fue retirado por su fabricante ( Merck Company) del Mercado farmacéutico en el año 2004 (4). Por otra parte, el valdecoxib y su prodroga parecoxib tambien fueron voluntariamente discontinuados por su fabricante (Bextra, Pfizer Canada Inc) y por la FDA en el año 2005. Las primeras evidencias de su mayor asociación a riesgo cardiovascular en un importante número de casos fueron comunicadas por Nussmeier y colaboradores (5). Estos investigadores realizaron un estudio aleatorizado y doble ciego en 1671 pacientes,  los cuales se randomizaron en tres ramas de tratamiento. Una de ellas recibió parecoxib intravenoso seguido por valdecoxib por via oral mientras que las restantes fueron tratadas con valdecoxib más placebo o pacebo como única substancia. Los resultados evidenciaron claramente que el grupo tratado con valdecoxib y parecoxib mostró un mayor y significativo porcentaje de eventos cardiovasculares serios comparados con el placebo (infarto de miocardio, tromboembolismo pulmonar y paro cardíaco). Los cuadros de farmacodermia severa y de clara etiología alérgica (incluyendo varios reportes de sindrome de Stevens-Johnson), contribuyeron además al retiro de estos compuestos del mercado en forma definitiva por FDA (Food, Drugs Administration), EMEA (European Medicines Agency)  y ANMAT en Argentina durante  Abril de 2005 (6)

El celecoxib (con restricciones) y etoricoxib son los únicos constituyentes de este grupo de fármacos que continuan siendo comercializados con normalidad en muchos paises del mundo.

Laine y colaboradores comunicaron recientemente una revisión sistemática de la literatura hasta 2007, donde analizaron críticamente ensayos controlados, meta-análisis y revisiones sobre el perfil de seguridad de los inhibidores selectivos de la COX-2 en pacientes con osteoartritis (OA) (7). Los resultados más importantes de este estudio  mostraron que los coxibs cuando son utilizados para tratar dolor de tipo moderado a severo, poseen una eficacia terapéutica similar al resto de los DAINEs y mayor a la observada con el uso de paracetamol. Cuando los autores analizaron selectivamente los metanálisis, observaron que el 74% de los coxibs mostraron un riesgo menor de complicaciones gastrointestinales en comparación con el resto de los DAINEs.

En contraste con este hallazgo, estos mismos investigadores documentaron una tasa duplicada de riesgo de infarto de miocardio comparada con el placebo y con los pacientes tratados con naproxeno. No existieron en este estudio diferencias de riesgo cardiovascular cuando los coxibs fueron comparados con los DAINEs no naproxeno.

A pesar de estos resultados contradictorios, la FDA comunicó hace algunos años un leve incremento de riesgo cardiovascular originado por el consumo de coxibs.

El riesgo de hepatotoxicidad generado por estos fármacos puede presentar un amplio rango de variabilidad. Los compuestos comercializados actualmente (celecoxib y etoricoxib) parecieran tener un mínimo riesgo de injuria hepática. Sin embargo, en el otro extremo existen comunicaciones de hepatitis severa e insuficiencia hepatica aguda grave inducida por lumiracoxib, las cuales condicionaron su retiro definitivo del mercado farmacéutico.

 

 

Características del daño hepático inducido por coxibs

 

Según recientes investigaciones, el compromiso hepático inducido por los coxibs es un evento poco común y se encuentra asociado a una incidencia anual de hepatotoxicidad de alrededor de 1 caso cada 100.000 personas expuestas (8). En un estudio a largo plazo que evaluó el el perfil de seguridad del celecoxib en pacientes artríticos (Celecoxib Long-term Arthritis Safety Study-CLASS), los investigadores observaron un aumento de las transaminasas en el 0.6% de los casos, dentro de los cuales unicamente el 0.2% de ellos presentó un incremento de ALT mayor a 3 veces el limite superior al normal

(> 3 x LSN) (9). A pesar de los aislados reportes de hepatitis colestatica sintomática comunicados con el uso de celecoxib, Maddrey y colaboradores en una revisión de 14 ensayos controlados, mostraron que la frecuencia de disfunción hepática inducida por celecoxib no fue significativamente diferente a la observada con la administración de placebo (0.8% vs 0.9% respectivamente) (10,11).

Un incremento en el nivel plasmático de transaminasas fue tambien asociado al uso de rofecoxib (2%) y a la administración de altas dosis de lumiracoxib (3%). En este estudio se constató una mayor frecuencia de hepatitis clínica en los pacientes que recibieron una dosis de lumiracoxib de 400 mg comparado con aquellos que recibieron ibuprofeno y naproxeno (12). Corroborando estos resultados, investigadores del Reino Unido documentaron que el uso de lumiracoxib se asoció a cuadros de un severo daño hepatocelular. Esta situación urgió a las autoridades de salud de esos paises a retirar el fármaco del mercado farmacéutico en forma definitiva (13). Además, el ministerio de salud escoses comunicó 20 casos de hepatitis aguda grave por lumiracoxib hasta el año 2007, de los cuales 14 (70%), desarrolló una hepatitis de tipo fulminante. Dos de estos pacientes fallecieron debido a una falla multiorgánica, mientras que 3 de ellos necesitaron un transplante hepático. Reforzando estos datos, recientes reportes postmarketing provenientes de Australia muestran que el lumiracoxib utilizado en dosis de 200 mg /día tambien se asoció a injuria hepática severa (dos pacientes fallecieron y 2 necesitaron transplante hepático). Esta grave situación tambien obligó a las autoridades sanitarias de ese país al retiro definitivo de la droga (14)

En contraposición a estos dramáticos resultados vinculados al lumiracoxib, el rofecoxib mostró en varios estudios estar asociado a una baja tasa de eventos hepáticos. Un aumento en los niveles séricos de ALT ≥ 3 x LSN fue observado unicamente en un 1.8 cada 100.000 personas expuestas (7). A pesar de su aparente seguridad, Yan y colaboradores comunicaron dos casos muy bien documentados de hepatitis colestática inducida por rofecoxib (15). Los dos pacientes presentaron características clínicas e histológicas similares, sin embargo, difirieron en el perfil del laboratorio hepático. Uno de ellos mostró  altos niveles de fosfatasa alcalina plasmática (FAL) asociado a una marcada injuria hepatocelular en zona 1 del lobulillo, mientras que en el restante se observó un significativo aumento de ALT concomitantemente a un mínimo incremento de FAL. En este último, la histología se caracterizó por un leve daño en zona 1 y 3 del acino hepático. Además de este reporte, otros 4 casos de hepatotoxicidad por rofecoxib fueron comunicados y caracterizados por una presentación clínica predominantemente colestática (16,17).

El valdecoxib tambien demostró tener un buen perfil de seguridad hepática. En una revisión sistemática que analizó 64 estudios aleatorizados donde se trataron pacientes con artrosis por un período máximo de 4 semanas, los investigadores observaron que el ibuprofeno, naproxeno, meloxicam, celecoxib y valdecoxib presentaron elevaciones de transaminasas superponibles con las del grupo placebo. Sin embargo, en este mismo análisis, el diclofenac y rofecoxib mostraron niveles de ALT superiores al resto del los DAINEs (18)

Por último, el etoricoxib pareciera ser el compuesto de este grupo que tiene el mejor perfil de seguridad hepática. Si bien no existen publicaciones que lo vinculen a daño hepático severo, un incremento de ALT y/o AST (≥ 3 x LSN) fue comunicado en aproximadamente el 1% de los casos que utilizaron el fármaco al menos durante un año (19,20). Este compuesto fue aprobado para su uso fuera de USA y extensamente estudiado en el programa MEDAL, el cual comparó etoricoxib (60-90 mg) vs diclofenac (150 mg). Los resultados obtenidos en esta investigación mostraron que el incremento en la tasa de ALT o AST (≥3 X LSN ) fue del 0.7% vs 3.1 % respectivamente.

Cuando se analizó la tasa de discontinuación por causa hepática se observó un 0.3% para el grupo tratado con etoricoxib vs un 2.7% para aquellos que recibieron diclofenac.

La tasa de hospitalización por causa hepática en este mismo estudio fue

extremadamente baja para los dos fármacos (0 vs 0.02 respectivamente). No se constataron casos asociados a falla hepática aguda, transplante hepático o muertes relacionadas con el tratamiento (21)

Aunque el mecanismo del daño hepático inducido por coxibs no ha sido aún totalmente dilucidado, Kang y colaboradores sugieren que la bioactivación del lumiracoxib y su principal metabolito [4'-hydroxylumiracoxib (M5)] podrían producir una marcada depleción del glutatión hepático (GSH), uniónes covalentes a proteinas plasmáticas y estress oxidativo. Todas estas reacciones tienen un demostrado efecto deletereo sobre el metabolismo de las drogas y ya sea en forma separada o en conjunto, pueden generar injuria hepática asociada a diferentes grados de severidad (22).

Por otra parte, los mecanismos relacionados con la hepatotoxicidad inducida por  DAINEs no selectivos son los que han sido más profundamente estudiados. Dentro de ellos, la injuria de tipo mitocondrial, el daño colestatico y el stress oxidativo conforman los más conspicuos y extensamente investigados.

Una atractiva hipótesis realizada por un grupo de investigadores de la Clínica Mayo en Rochester sugiere que la inhibición de la prostaglandina E2 (PGE2) generada por algunos DAINEs, podría regular hacia abajo la proteina antiapoptótica  Bcl-2 y a través de este mecanismo proteger a la célula hepática de la apoptosis inducida por los ácidos biliares (23)

 

 

El futuro

 

A pesar de que todavía es imposible predecir cual de los DAINEs utilizados en un paciente individual inducirá algún grado de toxicidad hepática y cual de ellos será normalmente metabolizado por el hígado, ya exicten avanzadas lineas de investigación con resultados alentadores que estan dirigidas al mejor entendimiento de la farmacogenética. Estos valiosos avances seguramente cambiarán la historia en el diagnóstico de hepatotoxicidad  y permitirán que el médico alcance un fácil acceso a determinaciones de laboratorio donde se pueda investigar de rutina el polimorfismo genético implicado en el metabolismo de los medicamentos y conocer de ese modo la suceptibildad individual a la injuria hepática inducida por férmacos (24)

 

 

RESUMEN

 

La mayoría de los coxib han sido retirados del Mercado (rofecoxib, valdecoxib, parecoxib y lumiracoxib) debido a la producción de eventos adversos serios de tipo cardiovasculares, dermatológicos y hepatológicos.

El lumiracoxib indujo cuadros de hepatitis severa e insuficiencia hepática aguda que requirieron transplante hepático en varios casos. Esta grave situación obligó a retirar la droga del mercado farmacéutico en forma definitiva. Es el único de los coxib que fue discontinuado por causa hepática.

Aquellos que aún continuan en el mercado farmacéutico, tienen un bajo potencial de hepatotoxicidad (celecoxib y etoricoxib). Aisladas comunicaciones de hepatitis colestatica fueron publicadas con celecoxib mientras que el etoricoxib solo posee descripciones de casos donde la droga indujo bajos niveles de hipertransaminasemia asintomática.

Es muy difícil tener una respuesta sobre la exacta incidencia de hepatotóxicidad generada por estos compuestos debido a que no existen en la literatura estudios prospectivos que hayan comparado los diferentes coxib entre si y/o con otros DAINEs de uso corriente, salvo el reciente estudio comunicado por Laine y colaboradores que comparó diclofenac con etoricoxib.

Una situación similar ocurre con estos compuestos a nivel del aparato digestivo. Si bien los coxibs parecieran mostrar una menor incidencia de complicaciones gastroinestinales (sangrado, ulceras, dispepsia), tampoco existen estudios prospectivos que hayan comparado el comportamiento de estas drogas con el paracetamol.

A pesar de todas estas limitaciones, los coxibs aprobados actualmente para uso clínico y comercializados en el mercado farmacéutico de muchos paises, son drogas que poseen un muy bajo potencial de toxicidad hepática en relación al número total de prescripciones (1-2 casos por 100.000 personas expuestas)

Por último, la historia de los coxibs pone en evidencia algunas de las falencias de los sistemas encargados de la supervisión de fármacos. Un claro ejemplo de esta situación es la inadecuada evaluación de las drogas por las agencias reguladoras (tanto locales como internacionales), sumado al inapropiado número de pacientes utilizado para evaluar el comportamiento de un nuevo producto una vez que este ya fue lanzado al mercado farmacéutico (estudios de posmarketing)

 

Tabla 1.

Clasificación de los coxibs y tipo de compromiso hepático

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De primera generación                           Característica de la injuria hepática

(Aprobados a partir de 1999)  

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- Celecoxib                                            Hipertransaminasemia asintomática

                                                               Hepatitis colestática

 

- Rofecoxib                                           Hipertransaminasemia asintomática

                                                               Injuria hepatocelular leve y moderada

                                                               Hepatitis colestática

De segunda generación                                

(Aprobados a partir de 2002)

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- Valdecoxib                                        Hipertransaminasemia asintomática

- Parecoxib                                          Hipertransaminasemia asintomática

- Lumiracoxib                                     Injuria hepatocelular (severa y fulminante)

- Etoricoxib                                         Hipertransaminasemia asintomática

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Bibliografía

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