Discusión del caso clínico

Dra. Evelín Cera

Voy a discutir el caso de una paciente de 33 años con diagnóstico de HIV hace 10 años sin tratamiento, con 7 linfocitos CD4 en el último recuento, tabaquista y adicta a drogas inhalatorias, que se presenta con síntomas constitucionales (fiebre, astenia, pérdida de peso, sudoración nocturna), tos con expectoración mucosa, bicitopenia y lesiones reticulonodulillares difusas en ambos pulmones. Además presenta hepatoesplenomegalia con lesiones hepáticas nodulares como hallazgo.

Voy a utilizar primeramente como datos guía los infiltrados reticulonodulillares pulmonares en un paciente VIH y posteriormente voy a analizar las lesiones a nivel hepático.

El pulmón es el principal órgano afectado por complicaciones en el VIH y más teniendo en cuenta el terreno predisponente previo en esta paciente como lo son el uso de drogas inhalatorias y la exposición al tabaco. Existen múltiples causas de afectación pulmonar en pacientes VIH (enumeradas en tabla 1), pero el principal determinante para la específica aparición de cada una de ellas es el estado inmunitario del paciente reflejado a través del recuento de linfocitos CD4. Por lo tanto, para acercarme al diagnóstico etiológico en esta paciente me voy a referir a aquellas que aparezcan con CD4 < de 200/mm3 y que puedan cursar con imágenes reticulonodulillares.

La neumonía intersticial linfocítica es una alteración linfoproliferativa con infiltración del intersticio y espacios alveolares por linfocitos. Es de etiología desconocida, pero se encuentra asociada a causas autoinmunes e infecciones virales principalmente en niños con HIV. En adultos es más frecuente en mujeres y habitualmente se observa con CD4 mayor a 200/mm3. Cursa con cuadro clínico y radiológico similares a los de nuestra paciente y el diagnóstico definitivo se realiza a través de biopsia pulmonar. Puede evolucionar a linfoma y el tratamiento se realiza con corticoesteroides. A favor tiene la clínica y las imágenes compatibles, la falta de aislamiento de un microorganismo y el género femenino y en contra el status inmunológico, la rareza de esta patología y aún más en un paciente adulto, por lo cual la considero un diagnóstico alejado.

La inmunodepresión marcada, el propio virus del VIH a través de la incorporación del genoma dentro de las células y la frecuente asociación con otros virus oncogénicos (VEB, HPV, Herpesvirus 8) hacen que estos pacientes tengan mayor predisposición a padecer neoplasias.A nivel pulmonar podemos pensar en linfoma, principalmente no Hodgkin (LNH), aunque en contra presenta niveles normales de LDH sérica. Otro diagnóstico con imágenes pulmonares similares sería el sarcoma de kaposi (SK), sin embargo no presenta lesiones mucocutáneas ni endobronquiales por boncofibroscopia (BFC) y además lo fundamental es que este tipo de neoplasia se da casi exclusivamente en hombres que tienen relaciones sexuales con hombres. En cuanto al carcinoma bronquioloalveolar puede presentarse como masa solitaria o múltiples nódulos que generalmente aparecen en pacientes jóvenes, en estadios avanzados con escasa respuesta a los tratamientos convencionales y alta tasa de mortalidad a corto plazo. Si bien la paciente presenta una VES elevada y el antecedente de tabaquismo a favor, presenta en contra un estado general relativamente bueno y las lesiones pulmonares no son tan típicas.

En cuanto a las masas hepáticas no presenta evidencia de un tumor primario que haya dado metástasis a ese nivel. Los tumores hepáticos primarios como hepato y colangiocarcinoma, son poco probables debido a que la paciente no presenta hepatopatía crónica, ni hábito etílico y las serologías para virus VHB y VHC son negativas, además no presenta colestasis crónica. El LNH y el SK pueden dar raramente masas a nivel hepático, sin embargo quedan prácticamente descartados por la rareza de este tipo de presentación y las razones expuestas en la descripción pulmonar de estos tumores. Además en la impronta de tejido de la biopsia hepática no se hallaron células neoplásicas.

Con respecto a las causas infecciosas, las neumonías bacterianas quedarían más alejadas del diagnóstico debido a que habitualmente no cursan con el patrón presentado por la paciente en la radiografía de tórax, se observan más a menudo con niveles de CD4 más altos y no se obtuvo aislamiento de estos gérmenes comunes, relativamente fáciles de hallar a través de los métodos realizados en esta paciente. Asimismo, considero alejado el diagnóstico de neumonía por Pneumocistis jiroveci, que si bien es frecuente con bajo recuento de CD4, no presenta disnea marcada, ni hipoxemia ni elevación de la LDH, y además no se obtuvo aislamiento en las muestras analizadas. El citomegalovirus (CMV) raramente puede dar una afectación pulmonar reticulonodulillar en el contexto de VIH con recuentos menores a 12 CD4, sin embargo, aún no está bien establecido su rol patógeno. Su presencia o los efectos citopáticos hallados en el lavado bronquioloalveolar indica un pobre pronóstico de sobrevida a largo plazo por lo cual se desconoce si se trata de un marcador del deterioro de la función del sistema inmune o si se debe a la patogenicidad del virus por sí mismo. Además habitualmente se aíslan otros organismos realmente patógenos en forma concomitante. Por lo tanto sólo estaría indicado su tratamiento cuando se halla aisladamente. Considero improbable este diagnóstico por el relativo buen estado general de la paciente, la baja frecuencia de esta etiología y la falta de aislamiento de este organismo.

La toxoplasmosis es un protozoo que puede dar neumonitis como segundo órgano de choque tras la afectación de SNC. Ocurre generalmente tras una reactivación de infección latente con recuentos de CD4 menores a 100/mm3. Cursa con fiebre, tos no productiva, infiltrados intersticiales o alveolares difusos y puede dar lesiones nodulares y cavitadas. El diagnóstico se realiza a través de la observación directa del parásito con tinciones en muestras de BAL, biopsia transbronquial o pulmonar convencional, o por toracoscopia. Considero improbable este diagnóstico por presentar la paciente serología IgG no reactiva y niveles de LDH normales, además de la falta de aislamiento en las muestras tomadas.

La tuberculosis es una enfermedad endémica que puede aparecer en cualquier estadio inmunológico del VIH, siendo que la afectación pulmonar aislada se observa más frecuentemente con un recuento mayor a 200 CD4. Sin embargo, la incidencia de tuberculosis diseminada es mucho mayor en pacientes con inmunodeficiencia avanzada. Con menos de 200 CD4, como es el caso de nuestra paciente, son frecuentes las presentaciones pulmonares atípicas con ausencia de granulomas. Se observa generalmente tuberculosis miliar, con hepatoesplenomegalia o diseminada con localizaciones extrapulmonares, siendo la más frecuente a nivel ganglionar cervical.

Para el diagnóstico, el aislamiento de bacilos ácido alcohol resistente (BAAR) en el directo y cultivo de esputo es el método de elección. En pacientes que no presentan expectoración franca se puede inducir el esputo con nebulizaciones de cloruro hipertónico al 3%. También se puede realizar broncofibroscopia con lavado alveolar y esputo postBAL que aumenta el rédito diagnóstico o biopsia transbronquial. También estaría indicada la realización de aspirado gástrico matinal. El problema del aislamiento a través de cultivos es su lento crecimiento (2 meses). El 50% de los pacientes que tuvieron esputo negativo presentaron cultivos positivos posteriormente y la observación directa de BAAR en el esputo es menor con mayor inmunodepresión. La detección de BAAR por PCR de esputo tiene una sensibilidad mayor al 95% que disminuye a 40-77% cuando el directo del esputo es negativo. La PPD puede dar falsos negativos con menos de 200 CD4, por lo cual no se considera útil para el diagnóstico. A favor de esta etiología tenemos la endemicidad, el cuadro clínico y las lesiones pulmonares compatibles. En contra, cursa con un relativo buen estado general para considerar una tuberculosis miliar y no se observaron BAAR en las muestras tomadas si bien puede presentar falsos negativos en casos de tueberculosis miliar y en estadios avanzados de inmunodepresión. Creo que debemos esperar el resultado definitivo de los cultivos hasta 60 días y plantear la realización de una biopsia de médula ósea para descartarla con mayor seguridad, por lo cual lo considero un diagnóstico probable. Además puede considerarse como etiología de las masas hepáticas si bien sería una presentación atípica.

Las micobacterias atípicas como avium, intracelulare y otras entran al organismo por vía gastrointestinal o respiratoria y dan enfermedad diseminada en pacientes con recuentos de CD4 menores a 50/mm3, produciendo síntomas inespecíficos (fiebre, sudoración nocturna, pérdida de peso) y dolor abdominal, diarrea y tos. Pueden dar afectación reticulonodulillar pulmonar, anemia y aumento de la FAL. El diagnóstico se realiza tras hemocultivos y cultivo de adenopatías. Se puede obtener crecimiento en 7-10 días con técnica de BACTEC. El rescate en extendido y cultivos de médula ósea sería más temprano que los anteriores. En estos casos también se debe pedir TC de abdomen buscando adenopatías (42%), hepatomegalia (50%), esplenomegalia (46%), engrosamiento de intestino delgado (14%), e imágenes normales en 25% de los casos. En nuestro medio son poco frecuentes por lo que las considero poco probables.

La neumonía por criptococo es la segunda manifestación más frecuente luego de la meningoencefalitis y habitualmente ocurre secundaria a una reactivación de una infección latente. Puede cursar con un cuadro compatible al de nuestra paciente, siendo más sintomática con CD4 menor a 100/mm3. Puede hallarse como coinfección de otros patógenos como Pneumocystis jiroveci, micobacterias atípicas, tuberculosis, citomegalovirus e histoplasmosis. Se diagnostica a través de la observación de las levaduras encapsuladas y puede realizarse la detección de su antígeno en suero. Debido a que habitualmente los pacientes con compromiso pulmonar tienen también tocameinto en SNC es necesario en estos casos el análisis de LCR. Lo considero un diagnóstico alejado ya que nuestra paciente no presenta aislamiento en las muestras tomadas y tampoco síndrome meníngeo.

La aspergilosis resulta alejada ya que habitualmente se observa en pacientes neutropénicos. La paracoccidiodomicosis si bien puede cursar con un cuadro similar al de la paciente y puede permanencer latente muchos años después del contacto y la infección, no es una micosis endémica en esta región y la paciente jamás visitó regiones endémicas para esta patología. La histoplasmosis es una micosis endémica que se adquiere tras la inhalación del hongo, fagocitosis del mismo por macrófagos alveolares, los cuales por mediación de la IL12, FNT e IFN gamma se activan para provocar su destrucción con formación de granulomas, limitando la enfermedad en pacientes inmunocompetentes. Sin embargo, en presencia de una severa disfunción de la inmunidad celular como es el caso de nuestra paciente, los macrófagos no logran activarse actuando como diseminadores del germen a través de la sangre y los linfáticos al sistema reticuloendotelial, produciendo una histoplasmosis diseminada. En el contexto del VIH aparece con recuentos de CD4 menores a 100/mm3. Por lo mencionado anteriormente, no se encuentran granulomas en las biopsias y las intradermorreacciones son negativas en estos pacientes. La enfermedad puede desarrollarse tras una reinfección (nueva exposición al antígeno) o reactivación (recuperación de la virulencia de los organismos que se mantuvieron en estado latente, tras disminución de la inmunidad celular), siendo esta última menos problable. De acuerdo al grado de exposición y al estado inmunológico del paciente puede dar formas crónicas, subagudas o agudas. Los síntomas más comunes son fiebre, fatiga, pérdida de peso y sudoración nocturna. En las formas más crónicas se presenta con hepatoesplenomegalia y pancitopenia secundaria a infiltración medular.

La afectación pulmonar aislada aparece en menos del 5% de los pacientes, sin embargo está presente en 70% de los casos de histoplasmosis diseminada. Generalmente se presenta con tos productiva o no, disnea y dolor torácico. Los cambios radiológicos se observan en un 50-70% y cursa con infiltrados pulmonares intersticiales difusos, formas miliares con múltiples nódulos de 1-4 cm y en un 20% con adenopatías mediastinales. Es decir, la afectación difusa del parénquima pulmonar hablaría a favor de una histoplasmosis diseminada. La cavitación es infrecuente, pero puede observarse en pacientes con enfermedad parenquimatosa subyacente como EPOC, enfisema. En formas agudas puede dar hipoxemia e insuficiencia respiratoria secundaria a distress. Se halló afectación suprarrenal en 80-90% de las necropsias realizadas, pero la insuficiencia adrenal se manifiesta en menos del 10% de los casos.

El compromiso gastrointestinal se observó en 70% de las autopsias realizadas, sin embargo sus manifestaciones clínicas fueron detectadas en solo un 10% de los casos. Puede producir lesiones ulcerativas o polipoideas, principalmente a nivel de región ileocecal y colon, pero pueden hallarse a lo largo de todo el tracto gastrointestinal incluyendo región orofaríngea. Pueden complicarse dando obstrucción, perforación o sangrados y cuadros de abdomen agudo.

Puede producir lesiones cutáneas con cualquier morfología en 10-20% de los casos, con aislamiento del organismo en 85% de las biopsias de piel. A nivel de sistema nervioso central (5-20%) puede manifestarse como meningitis, encefalitis o lesiones focales. Otras manifestaciones más raras incluyen endocarditis (8%), coriorretinitis, pericarditis, compromiso articular e hipercalcemia secundaria a producción de calcitriol por macrófagos activados, etc.

En el laboratorio puede presentarse con disminución de las series hematológicas, alteración del hepatograma y principalmente con elevación de la LDH como marcador de enfermedad diseminada. El hallazgo de líquido cefalorraquídeo anormal (pleocitocis linfocítica, hiperproteinorraquia y disminución de los niveles de glucosa) ocurre en 90% de los pacientes con síndrome meníngeo. Lo ideal para arribar al diagnóstico es dirigir los estudios primeramente a los probables órganos afectados.

Para realización de diagnóstico rápido podemos mencionar la detección de antígeno polisacárido del histoplasma que es 93% positivo en orina y 70-80% en suero y BAL, aunque también puede detectarse en LCR. Falsos positivos en orina pueden ocurrir con blastomicosis, paracoccidioidomicosis y coccidioidomicosis. Los títulos de antígeno pueden utilizarse además para seguimiento del tratamiento. Si el tratamiento es efectivo deberían disminuir sus concentraciones al menos tras tres meses de tratamiento. Además, incrementos en sus títulos al menos en 2 unidades se han observado como indicador de recaída en un 90%. Otro método rápido es el examen histopatológico (con hematoxilina eosina o metenamina de plata) de muestras de tejido y en un 40% de los casos se pueden observar el microorganismo en extendidos de sangre periférica. La detección de anticuerpos antihistoplasma por inmunodifusión y fijación del complemento es positiva en 2/3 de los casos de histoplasmosis diseminada, pero presenta falsos negativos en pacientes con severa inmunodepresión. Los hemocultivos por técnica de lísis centrifugación son positivos en un 50-70%. Los métodos por BACTEC tienen una sensibilidad similar, pero tardan más tiempo en positivizarse. Los urocultivos son positivos en un 10%. Deben tomarse al menos en dos ocasiones muestras de 10-20 ml de LCR para cultivo micológico frente a la sospecha de meningitis.

En presencia de enfermedad intersticial o reticulonodulillar pulmonar puede utilizarse el esputo (rédito diagnóstico del 10%), muestras de lavado bronquioloalveolar o biopsia pulmonar, con este último método se obtiene rescate en más del 70% de los casos en el directo y 90% en el cultivo. La biopsia transbronquial tiene un rédito diagnóstico del examen directo en 69% de los casos, pero sólo 20% en el cultivo.

En caso de citopenias o con otra evidencia clínica de enfermedad diseminada, sin aislamiento en otras localizaciones, la presencia de fiebre y frente a un estado de inmunodepresión severa para descartar otras etiologías concomitantes, estaría altamente indicado la realización de biopsia de médula ósea. Ésta puede analizarse por directo del extendido y cultivo, siendo este último positivo en 75% de los casos. Se puede arribar al diagnóstico a través del cultivo de la biopsia de otras localizaciones (gastrointestinal, ganglionar, hepática) en 1/4 de los casos.

Como datos a favor de este diagnóstico tenemos la región endémica, el recuento de CD4, el cuadro clínico y las imágenes pulmonares compatibles con enfermedad diseminada y la respuesta al tratamiento empírico con anfotericina B. En contra, no se obtuvo aislamiento de este microorganismo. Sin embargo, cabe destacar que no disponemos de los métodos de diagnóstico rápido, que no se realizó biopsia de médula ósea y que quedan pendientes los resultados definitivos de los cultivos de las muestras tomadas, debido a su lento crecimiento. Considero a este diagnóstico como el más probable.

Como conclusiones me arriesgo a decir que la causa de la patología pulmonar y hepática puede explicarse a través de una teoría unicista con el diagnóstico de una micosis sistémica, de las cuales la más frecuente en nuestro medio es la histoplasmosis. Si bien sería una forma de presentación rara a nivel hepático ya que generalmente cursa con compromiso hepatoesplénico granulomatoso difuso. Si consideraramos que la afectación hepática y pulmonar están dadas por dos enfermedades diferentes creo que ambas serían de etiología infecciosa. En cuanto a lesiones focales tumorales de origen infeccioso más frecuentes podemos mencionar el absceso piógeno y el ameboma, que sin embargo no presentan imágenes compatibles con las de la paciente. Otros diagnósticos a considerar, si bien son rarezas como modo de presentación son la tuberculosis y las micobacteriosis atípicas que pueden cursar con abscesos esplénicos y nódulos hepáticos.

Como conductas a seguir en cuanto al diagnóstico, debido a que ya se instauró tratamiento empírico con anfotericina B con buena respuesta, me parece que se podría esperar el resultado definitivo de los estudios realizados.

Si no se arriba al diagnóstico, considero importante realizar biopsia de médula ósea, cuya utilidad además serviría para descartar otra patología concomitante previo a iniciar tratamiento antirretroviral, ya que podría tener múltiples etiologías que expliquen su enfermedad actual.

Me parece fundamental descartar tuberculosis debido a que se podría comenzar con un tratamiento ahora que la paciente presenta un estado general aceptable y no esperar a que la enfermedad avance. Además, si sospechamos tuberculosis deberíamos descartarla previo a la instauración de tratamiento antirretroviral, debido a que puede presentar un síndrome de reconstitución inmune con aumento de la morbimortalidad.

En cuanto a la terapéutica sugiero continuar con anfotericina B hasta cumplir un gramo de dosis acumulada y luego continuar con itraconazol por 6 meses a un año a dosis terapéuticas (realizando mediciones de concentraciones séricas a la segunda semana de tratamiento). Continuar con mantenimiento con intraconazol y comenzar tratamiento antirretroviral. Continuar con profilaxis hasta 6 meses de iniciado tratamiento antirretroviral, con CD4 > 150/mm3, hemocultivos negativos y disminución de los títulos de Ag del histoplasma.

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Tabla 1 Causas de compromiso pulmonar en HIV.

Comentario

Dr. Emilio A. Pastor

Jefe de residentes

Luego de la discusión a cargo de la Dra. Evelin Cera tuvieron lugar las opiniones de los presentes. Haré una breve síntesis:

Estamos ante una paciente VIH-SIDA con muy bajo recuento de linfocitos CD4 que se presenta con fiebre prolongada, imágenes pulmonares con múltiples nódulos, masas sólidas hepáticas y bicitopenia.

En cuanto al cuadro pulmonar signado por imágenes nodulares múltiples por frecuencia en nuestro medio en un paciente VIH (+) con recuento de CD4 menor a 200/mm3 el primer diagnóstico es histoplasmosis y en segundo lugar la tuberculosis. Además, a favor del primero, los nódulos pulmonares no impresionan corresponder a una siembra miliar por M. tuberculosis por su tamaño, y el buen estado general de la paciente. La histoplasmosis puede cursar con una radiografía sumamente alterada y ser asintomática y oligosintomática hecho que no es habitual en la tuberculosis.

Otro interrogante que se plantea es si las masas hepáticas corresponden a una misma enfermedad que los nódulos pulmonares. Por el tipo de imágenes impresionaría que no, ya que las imágenes hepáticas no reúnen las características habituales del compromiso por histoplasmosis o tuberculosis. Debido a esto, no sería suficiente la punción biopsia hepática y sería necesario tomar una muestra de pulmón. Esto último podría hacerse por punción bajo TC con un riego considerable de hemoptisis y de neumotórax debido a la localización bastante central de la lesión más representativa. Otra opción es realizar una toracotomía mínima. Debe considerarse además que pueden coexistir en este paciente varias patologías pulmonares.

El otro procedimiento diagnóstico que se podría implementar es la biopsia de médula ósea que tiene un rédito alto en pacientes VIH con fiebre y alteraciones de las series (aproximadamente del 40%). Tiene además la ventaja de que tiene poca probabilidad de complicaciones.

Se definió finalmente consensuar con Hematología la realización de una punción biopsia de médula ósea.

Destaco los aportes acerca de la indicación de los tratamientos empíricos. Los mismos estarían indicados en las siguientes situaciones: cuando la epidemiología del proceso infeccioso es muy bien conocida y se sabe de antemano cuales son los agentes infecciosos más probables y su sensibilidad antibiótica (por ejemplo: una infección urinaria en una paciente que viene de la comunidad sin comorbilidades), en las emergencias donde el cuadro es rápidamente evolutivo y no hay tiempo para esperar a los cultivos o cuando la toma de muestra es muy dificultosa o riesgosa técnicamente. En todos los demás casos es preferible el tratamiento dirigido y saber qué es lo que estamos tratando. En este sentido, sería muy útil obtener diagnóstico ahora que la paciente se encuentra en buen estado general siendo que estos cuadros pueden de un momento a otro evolucionar tórpidamente y obligar a tratamientos de salvataje con mayor probabilidad de fracaso.