Discusión del caso clínico

Dr. Sicer Maximiliano
 

Se discute el caso de un hombre de 39 años con diagnóstico de HIV en tratamiento con zidovudina, atazanavir y lamivudina, hepatitis B, ex adicto a drogas endovenosas, tabaquista y etilísta, con antecedente de IAM e internación hace 2 años por síndrome anémico, que es internado por cuadro de disnea, palpitaciones y astenia, constatándose en el laboratorio anemia y leucopenia. Por lo que tomaré como dato guía a la bicitopenia.

La bicitopenia puede estar asociada a múltiples entidades que produzcan disminución de las series celulares hematológicas, ya sea por afección medular central o periférica. Teniendo en cuenta el cuadro del paciente, el eje de mi discusión se basará principalmente en descartar causas infecciosas, efectos adversos hematológicos asociados al tratamiento antirretroviral, causas carenciales, y neoplasias principalmente hematológicas.

Analizando el laboratorio del ingreso, se constata anemia severa con macrocitosis, leve aumento de la bilirrubina indirecta y LDH, con Test de Coombs directo positivo, por lo que se presentan 2 interrogantes. El primer interrogante es acerca de la indicación de transfusión, la cual debe ser evaluada ante todo paciente anémico. Si bien existen guías que se basan principalmente en valores de  hemoglobina y en el grado de hemorragia, la indicación debe estar determinada fundamentalmente por la condición clínica del paciente, y no debe basarse en valores absolutos de laboratorio. En este caso nos encontramos frente a una anemia severa, sintomática, en un paciente con antecedentes cardiovasculares, por lo que la indicación de transfusión de glóbulos rojos es indiscutible.

El segundo interrogante es si nos encontramos frente a una anemia hemolítica autoinmune, lo que determinaría la administración concomitante de corticoides. El paciente presenta un Test de Coombs directo positivo. Este es un método que detecta anticuerpos en la superficie de glóbulos rojos, cuya utilidad clínica radica en el diagnóstico de anemia hemolítica autoinmune. Sin embargo, en un porcentaje variable de casos, puede presentarse positivo sin evidencias de hemolisis. Esto sucede hasta en un 40% de los pacientes HIV. La incidencia es aún mayor ante transfusiones previas como en este caso, u otros cuadros como enfermedades autoinmunes, mononucleosis infecciosa, tratamiento con inmunoglobulinas, tumores hematológicos y antecedente de trasplante. Por lo tanto, para darle jerarquía a este test, debe constatarse evidencia de hemólisis. La misma suele manifestarse en el laboratorio con aumento de LDH, bilirrubina indirecta y reticulocitos, disminución de haptoglobina, y hallazgo de esferocitos en el frotis de sangre periférica. Según distintos reportes, la combinación de LDH aumentada y haptoglobina disminuida ofrece una especificidad del 90% para diagnóstico de hemolisis. Sin embargo, la anemia hemolítica autoinmune no siempre presenta los típicos hallazgos, cursando en un 35% de casos con reticulocitos bajos, la haptoglobina puede estar dentro de los valores normales debido a que se trata de un reactante de fase aguda, y en los casos severos pueden estar ausentes los esferocitos en el frotis, haciendo difícil el diagnóstico.

En el caso de nuestro paciente, teniendo en cuenta que la macrocitosis puede ser explicada como secundaria al tratamiento con zidovudina, el leve aumento de la LDH y bilirrubina en relación a la magnitud de la anemia, la ausencia de esplenomegalia frente a una posible anemia de larga data, y la posibilidad de Test de Coombs directo positivo sin cuadro hemolítico, considero alejado el diagnóstico de anemia hemolítica autoinmune. Por lo tanto, considero correcta la decisión de haber transfundido al paciente sin iniciar corticoterapia. Además, desconocemos el perfil serológico actual de la infección por VHB, siendo otro factor para evitar el uso de corticoides.

Los bajos reticulocitos obtenidos en el transcurso de la internación, en el contexto de la bicitopenia, nos indican un trastorno hipoproliferativo a nivel medular. En cuanto a la macrocitosis, esta puede deberse a múltiples causas, como alteración en la síntesis de ADN por déficit vitamínicos (anemia megaloblástica) o secundario a drogas, aumento de formas inmaduras (reticulocitosis), alteraciones primarias de la médula ósea como los síndromes mielodisplásicos, alteraciones lipídicas secundarias al hipotiroidismo, hepatopatía crónica o displipemias, o por mecanismos desconocidos, por el etilismo o en el mieloma múltiple.

La zidovudina es un nucleósido análogo que interfiere en la síntesis de ADN a nivel mitocondrial. Con respecto a los efectos hematológicos, en mas del 80% de los casos se observa macrocitosis a las 2 semanas de comenzado el tratamiento. Esta incidencia ha motivado que muchos autores propongan a la macrocitosis como un indicador de adherencia al tratamiento antirretroviral. Sin embargo, según distintos reportes, el 1 a 10 % de los pacientes presentará anemia y leucopenia. El primer marcador de toxicidad a nivel medular lo constituye el descenso de reticulocitos. Se observó que el uso concomitante de vitamina B12 y acido fólico no ofrece una protección hematológica. Frente a este cuadro, se recomienda la suspensión de este fármaco, pudiendo ser sustituido por tenofovir. El uso de factor estimulante de colonias granulocíticas en caso de neutropenia persistente es discutido, ya que no contamos con estudios randomizados bien diseñados que lo avalen.

También debemos evaluar la posibilidad de causas carenciales, principalmente de anemia megaloblástica. Esta presenta mayor incidencia en pacientes HIV. Se ha descripto que un 20 % de pacientes en fase SIDA presentan déficit de vitamina B12, siendo vinculado el propio virus como responsable de malabsorción a nivel del íleon distal. Además, presentan mayor déficit de acido fólico. Esta entidad debe sospecharse ante la presencia de neutrófilos hipersegmentados en el frotis de sangre periférica, pancitopenia y signos neurológicos sin causa evidente. El diagnóstico se realiza a partir del dosaje de estas vitaminas en sangre. Se recomienda tomar la muestra al ingreso hospitalario, ya que los valores pueden ser modificados por transfusiones o ingesta de alimento. En caso de duda, pueden dosarse metabolitos intermedios, como la homocisteína y el metilmalonato.

El tratamiento consiste en la reposición vitamínica. La vitamina B12 puede administrarse por la clásica vía intramuscular, y también por via oral a altas dosis, que ha mostrado eficacia similar, incluso en la anemia perniciosa. El acido fólico se administra 1-5 mg/día via oral. Cabe destacar, que no debe indicarse acido fólico como monoterapia, sin antes haber descartado el déficit de vitamina B12, ya que de existir este déficit, empeoraríamos o provocaríamos los síntomas neurológicos.

Respecto a las causas infecciosas, debemos considerar a las micobacterias, hongos y virus. Recordemos que nos encontramos en área endémica de tuberculosis e histoplasmosis. Estas infecciones presentan mayor  incidencia de manifestaciones extrapulmonares en pacientes inmunodeprimidos. Si bien nuestro paciente no refiere registros febriles ni síntomas constitucionales, deberíamos descartar estas entidades estudiando la médula ósea. En cuanto a las causas virales, el propio HIV puede causar afección medular, principalmente cuando el paciente presenta menos de 200 CD4 y carga viral mayor de 50000 copias. El citomegalovirus (CMV), el virus de Epstein Barr (VEB) y virus de hepatitis B (VHB) y C (VHC) también pueden producir este cuadro. Si bien no conocemos el perfil serológico de la infección por VHB, el paciente no presenta signos al laboratorio de actividad viral. Otro agente a descartar es el parvovirus B19. Este es un virus ADN simple de transmisión respiratoria, hematógena y vertical. Se encuentra ampliamente distribuido, el 70% de los adultos presenta serología frente al mismo. El cuadro clínico esta determinado por la edad, el estado hematológico y el estado inmunológico del paciente, pudiendo presentar 4 síndromes: hidropsia fetal, eritema infeccioso, artropatía y trastornos hematológicos. Los trastornos hematológicos incluyen 2 entidades: crisis aplásica transitoria y anemia crónica arregenerativa. La primera se manifiesta en pacientes inmunocopetentes con anemia de base, que requiere alta tasa de eritropoyesis, generalmente anemia hemolítica. Al producirse la infección viral, cae la producción de reticulocitos con la consecuente caída del hematocrito. El diagnóstico se realiza con la determinación de Ig. M antiviral, que es la que producirá el mejoramiento del cuadro dándole el carácter de transitorio. La anemia crónica arregenerativa se produce en pacientes inmunodeprimidos,  acompañada de neutropenia en un 40% de casos. Estos pacientes no tienen la posibilidad de sintetizar los anticuerpos necesarios, favoreciendo la cronicidad de la infección. El diagnostico se realiza por métodos directos como la PCR viral. No se han desarrollado antivirales efectivos, por lo que el tratamiento consiste en la administración de inmunoglobulina endovenosa.

Por último, debemos considerar la posibilidad de procesos neoplásicos a nivel medular. No sólo debemos pensar en procesos que cursen con macrocitosis como los síndromes mielodisplásicos y el mieloma múltiple, ya que la alteración morfológica de los glóbulos rojos puede ser explicada por el uso de zidovudina. Por lo que, teniendo en cuenta la incidencia, debemos descartar en primer lugar procesos linfoproliferativos, que también requerirían de una biopsia de médula ósea.

Como conclusión, considero que nos encontramos frente a un paciente HIV con bicitopenia, causada por afección a nivel medular. Luego de haber evaluado las posibles etiologías, destacando los antecedentes cardiovasculares del paciente y la posibilidad de tratarse de un cuadro multifactorial, considero necesario el tratamiento de todas las causas reversibles y el control estricto hematológico. Sugiero como conducta la suspensión de la zidovudina, la búsqueda de causas infecciosas mediante PCR para parvovirus B19, serología VHB, VHC, CMV y VEB, determinación de carga viral de HIV y niveles de CD4, y descartar afección medular por histoplasmosis o TBC. Sugiero además el dosaje de vitamina B12 y acido fólico, y de no poder realizarse, comenzar tratamiento empírico con ambas vitaminas. Evaluar además, causas neoplásicas mediante un proteinograma por electroforesis y biopsia de médula ósea.

Bibliografía

1.     Murphy, MF, Wallington, TB, Kelsey, P, et al. Guidelines for the clinical use of red cell transfusions. Br J Haematol 2001; 113:24.

2.     Zarandona, J; Yazer, M. “The role of the Coombs test in evaluating hemolysis in adults”. CMAJ.2006; 174(3): 305-307.

3.     Snower, DP, Weil, SC. Changing etiology of macrocytosis. zidovudine as a frequent causative factor. Am J Clin Pathol 1993; 99:57

4.     Burkes, RL, Cohen, H, Kramer, M, et al. Low serum cobalamin levels occur frequently in the acquired immune deficiency syndrome and related disorders. Eur J Haematol 1987; 38:141.

5.     Young, NS, Brown, KE. Parvovirus B19. N Engl J Med 2004; 350:586.

6.     Cassinotti, P, Burtonboy, G, Fopp, M, Siegl, G. Evidence for persistence of human parvovirus B19 DNA in bone marrow. J Med Virol 1997; 53:229