Discusión del caso clínico

Dra. Andrea Sánchez

Voy a discutir el caso de una mujer de 45 años, ex-tabaquista e hipotiroidea que consulta por lesiones orales crónicas (dolorosas y progresivas), interpretadas y tratadas como pénfigo vulgar, sin respuesta al tratamiento con inmunosupresores. Presenta como consecuencia pérdida de peso con apetito conservado por la dificultad en la alimentación que le provoca el dolor. Al momento del ingreso a nuestro hospital, las mismas presentan sobreinfección por Candida. Otro dato positivo que presenta es bicitopenia (anemia y leucopenia) y aumento de la velocidad de eritrosedimentación.

Voy a tomar como dato guía de mi discusión las lesiones orales interpretándolas como erosiones en la mucosa bucal. Ante una paciente con erosiones en la mucosa bucal se debe pensar en las siguientes etiologías:

- Infecciosas (sífilis, HIV, VHS, micosis profundas);

- Estomatitis aftosa oral (recurrente o no), que incluye pequeñas úlceras que evolucionan en muy pocos días, pudiendo luego recidivar. No se presentan en forma progresiva y suelen tener un curso menos agresivo;

- Autoinmune (pénfigo vulgar crónico, pénfigo paraneoplásico, liquen erosivo y ampollar, dermatitis herpetiforme, lupus eritematoso sistémico, eritema multiforme/síndrome de Steven-Johnson, penfigoide ampollar de Lever, etc.);

Dentro de las causas infecciosas, considero como más probables la infección por HIV y la sífilis.

Con respecto a la infección por HIV, hay que considerarlo no porque provoque lesiones de este tipo per se, sino por el estado de inmunodepresión que produce, contexto en el cual pueden producirse otras infecciones que ocasionen ulceraciones orales. Y teniendo en cuenta el cuadro clínico y las serologías, resulta inevitable considerar la sífilis como diagnóstico principal.

La sífilis es una enfermedad infectocontagiosa, provocada por Treponema pallidum, se transmite principalmente por vía sexual. Librada a su evolución natural, presenta un período de incubación asintomático, que puede durar entre 10 y 90 días (promedio 21 días). Una vez iniciada la enfermedad en sí misma, se la divide en distintos períodos:

·         Sífilis primaria: se presenta posterior al período de incubación, la lesión que presentan los pacientes es un chancro en el sitio de inoculación, es una pápula indolora, que muchas veces en mujeres pasa desapercibida;

·         Sífilis secundaria: en este estadio predominan las lesiones cutáneo-mucosas, puede haber linfadenopatías y manifestaciones sistémicas, ya que corresponde a períodos de treponemia;

·         Período de latencia: que puede durar muchos años, incluso toda la vida;

·         Sífilis terciaria: donde las manifestaciones cutáneo-mucosas cobran menos importancia y predominan las manifestaciones sistémicas, principalmente a nivel osteoarticular, cardiovascular y neurológico.

Durante la internación, se realizaron pruebas no treponémicas y treponémicas que confirmaron el diagnóstico de sífilis. Me voy a detener en sífilis secundaria, ya que es el caso de nuestra paciente. Este cuadro, puede presentarse con características clínicas muchas veces difíciles de explicar, por tal razón ha recibido el nombre de “gran simulador”.

Las manifestaciones mucosas se presentan con una frecuencia de entre el 20 y 70%, son lesiones muy contagiosas ya que están repletas de espiroquetas. Las lesiones típicas son:

- Condilomas planos: pápulas hipopigmentadas que se aplanan y maceran. Se presentan más frecuentemente en la zona genital y anal.

-  Placas mucosas: pápulas planas redondeadas y maceradas. Se presentan en el 20% de los casos. El epitelio se descama y deja una zona no sensible, contrariamente a las lesiones que presenta nuestra paciente, que son muy dolorosas. Se pueden presentar en cualquier parte de la boca, pero los lugares más característicos son la lengua, donde recibe el nombre de “sifílide en pradera segada” (superficie depapilada en franco desnivel con las partes sanas), o en la mucosa yugal, dando lesiones blanquecinas  similares a una leucoplasia secundaria y queilitis angular.

-  Faringitis: generalmente ulcerosa y dolorosa.

Las lesiones cutáneas se presentan entre el 80 y el 95% de los casos, nuestra paciente no las presentaba al momento de la internación, actualmente se encuentra en tratamiento con penicilina, probablemente las hubiera presentado de no mediar tratamiento. Las mismas reciben el nombre de sifílides, los cuatro patrones típicos son: macular (roséola sifilítica), máculopapular, papular y anular. También puede haber compromiso sistémico con linfadenopatías y cualquier órgano de la economía puede verse comprometido.

Es un cuadro que generalmente no presenta fiebre y se presenta con discreta anemia. Nuestra paciente no presentó fiebre, exceptuando la intercurrencia infecciosa que presenta actualmente que se interpretó como neumonía intrahospitalaria. La sífilis podría explicar la anemia, no así la leucopenia.

El diagnóstico de sífilis se puede hacer utilizando métodos directos, como el microscopio de campo oscuro, o por métodos indirectos serológicos, entre las que hay disponibles pruebas  no treponémicas (VDRL) y pruebas treponémicas (FTA-Abs entre otras). Debemos tener en cuenta que se pueden presentar falsos positivos (nuestra paciente presenta un cuadro clínico muy sugerente con ambos tipos de pruebas positivos, la especificidad fue buena). El tratamiento es con penicilina. Es adecuado recordar, sobre todo en los pacientes con sífilis temprana la reacción de Jarisch-Herxheimer, es una reacción febril aguda, acompañada de cefalea y mialgias, que se produce dentro de las primeras 24 horas de tratamiento, como consecuencia de la liberación de antígenos desde las espiroquetas muertas. Debe realizarse control clínico del paciente y tratamiento con antipiréticos.

Las infecciones por virus herpes y las micosis profundas son cuadros menos probables.

La infección por VHS presenta lesiones elementales que son las vesículas. Pueden presentarse lesiones en la cavidad bucal durante una primoinfección, pero es casi excepcional que se presenten durante las recidivas, donde generalmente se encuentran lesiones en labios o región peri labial. Presentan un tiempo de evolución diferente al de la enfermedad actual de nuestra paciente.

Las micosis profundas no suelen presentarse en ausencia de fiebre y de compromiso sistémico, lo cual aleja mucho el diagnóstico en presencia de otro cuadro que lo explique.

Dentro de los cuadros autoinmunes, considero como más probables al pénfigo vulgar crónico, el pénfigo paraneoplásico y al liquen erosivo y ampollar.

El pénfigo vulgar crónico incluye una variedad de enfermedades ampollares, de origen autoinmune, que afectan piel y mucosas. La base inmunopatológica se caracteriza por la presencia in vivo de IgG fijadas y circulantes contra la superficie de los queratinocitos. A nivel de las mucosas se presentan erosiones muy dolorosas, secundarias a la ruptura de las ampollas, son rosadas, con restos de epidermis. Los pacientes presentan halitosis y dificultad en la deglución y fonación como consecuencia del dolor, como es el caso de nuestra paciente. Se pueden presentar como única manifestación, por un promedio de tiempo de 5 meses antes de la aparición de lesiones cutáneas. La mucosa oral es la más frecuentemente afectada.

A nivel de piel, la lesión elemental es la ampolla fláccida, que se rompe con facilidad y quedan erosiones muy dolorosas. Sobre áreas de piel aparentemente sana, puede buscarse el signo de Nikolsky, al realizar presión con el dedo sobre la piel posteriormente se forma una ampolla. El diagnóstico se realiza por anatomía patológica, donde se encuentra característicamente ampollas suprabasales con acantólisis. Debe realizarse inmunofluorescencia, se encuentran presentes auto anticuerpos antidesmogleína  3, que son característicos de este tipo de pénfigo. En un pequeño porcentaje de pacientes, también pueden estar presentes los auto anticuerpos antidesmogleína 1, que son más característicos del pénfigo foliáceo.

El tratamiento es con corticoides, que en un principio se administraban a dosis inmunosupresoras, actualmente se utilizan dosis más bajas y se combinan con inmunosupresores, entre los que se utiliza principalmente azatioprina. Otras drogas inmunosupresoras son metrotexate, micofenolato mofetil, ciclofosfamida y dapsona. Ante los casos de enfermedad refractaria se utiliza rituximab con buena respuesta.

El pénfigo paraneoplásico se trata de una estomatitis progresiva refractaria al tratamiento. Su patogenia también es autoinmune, aunque el mecanismo no es bien conocido. Clínicamente se caracteriza por el polimorfismo de las lesiones cutáneomucosas, el compromiso mucoso es el más temprano y puede persistir toda la enfermedad. A nivel histopatológico, las lesiones son muy variables, se puede encontrar acantólisis, alteraciones liquenoides, necrosis y hallazgos de la toxicidad mediada por células. Presenta un perfil de autoanticuerpos más complejo que el pénfigo vulgar crónico, pueden ser positivos los autoanticuerpos antidesmogleínas 1 y 3, los autoanticuerpos característicos son los antiplaquinas (envoplaquina y periplaquina). Es una entidad que se asocia a una neoplasia subyacente, la misma puede estar presente al momento del diagnóstico o puede presentarse un tiempo después. Las neoplasias que se relacionan con este cuadro son: linfoma no Hodgkin (más frecuente), leucemia linfocítica crónica, enfermedad de Castleman, timomas, sarcomas retroperitoneales, macroglobulinemia de Waldenström, carcinomas epidermoides broncógenos. Es la única forma de pénfigo que afecta el epitelio escamoso no estratificado, por lo que presenta asociaciones sistémicas, afecta principalmente el aparato respiratorio, casi en el 40% de los pacientes, con disnea progresiva, sin respuesta al tratamiento inmunosupresor, que deriva en insuficiencia respiratoria. El cuadro a menudo es fatal. Ante un paciente que sospechamos pénfigo paraneoplásico, debemos realizar biopsia de piel o mucosa, con inmunofluorescencia, completar laboratorio con hemograma, química y proteinograma por electroforesis y realizar tomografía computada de tórax, abdomen y pelvis buscando una neoplasia oculta. En relación al tratamiento, en los tumores benignos o encapsulados el cuadro remite con la resección del tumor más tratamiento inmunosupresor, que es necesario realizar hasta 1 o 2 años posteriores a la cirugía. Lamentablemente, no ocurre lo mismo con los tumores malignos, en los cuales no hay respuesta al tratamiento inmunosupresor, presentando muy mal pronóstico.

El liquen erosivo y ampollar también es un cuadro autoinmune, y se lo ha asociado a infecciones por VHC. Clínicamente forma ampollas en la cavidad bucal que se rompen dejando lesiones erosivas dolorosas, con ausencia de halitosis. Es una lesión preneoplásica local.

En el caso de nuestra paciente que tiene biopsia mucosa tomada, sería fundamental la realización de inmunofluorescencia, para confirmar o descartar cuadros de pénfigo o liquen, que histopatológicamente son diferentes. El tratamiento es inmunosupresor en los casos de liquen plano y pénfigo vulgar, y el de la neoplasia subyacente en casos de pénfigo paraneoplásico. No obstante, el diagnóstico de sífilis aleja ambas posibilidades, y el curso agresivo de la misma puede deberse al uso de medicación inmunosupresora indicada para el cuadro de pénfigo.

Otros cuadros autoinmunes son menos probables, entre ellos el lupus eritematosos sistémico, alejado ya que las úlceras en el lupus son indoloras y es excepcional que sean la única manifestación de enfermedad con laboratorio normal inmunológico. El pénfigo ampollar de Lever se caracteriza por presentar grandes ampollas, la afectación es casi exclusiva a nivel de piel, cuadro diferente al descripto.

Como conclusión, el diagnóstico de sífilis se realizo durante la internación, pero considero que la presentación de este cuadro fue atípica y hay datos que no pueden explicarse por la sífilis como es la leucopenia, por lo que considero tener en cuenta la posibilidad de coexistencia de otra patología subyacente, el pénfigo vulgar crónico o pénfigo paraneoplásico.  De todas formas, hay que valorar la respuesta al tratamiento antibiótico y esperar el resultado de la biopsia, especialmente de la inmunofluorescencia. De la evolución del cuadro con el tratamiento antibiótico y el resultado de anatomía-patológica se confirmará el diagnóstico de sífilis aislada o bien asociada a otro proceso.

Si la sospecha de otra entidad asociada a la sífilis fuera alta (mala evolución, biopsia sugerente), consideraría  la posibilidad de realizar los estudios necesarios para confirmarla (especialmente en el caso de un cuadro potencialmente paraneoplásico como el pénfigo).

Biliografía:

1.     Cassigara L, Merli A, Nudenberg B. Liquen. Enfermedades de la piel. Fernández  Bussy,  Portaguardia. 3ª Ed. Capítulo 37, 397-400

2.     Fernández Bussy R, Nudenberg B. Lupus eritematoso sistémico. Enfermedades de la piel. Fernández  Bussy,  Portaguardia. 3ª Ed. Capítulo 29, 325-334

3.     Gregoris J, Estrella V. Enfermedades ampollares. Enfermedades de la piel. Fernández  Bussy,  Portaguardia. 3ª Ed. Capítulo 8, 93-107

4.     Stanley J. Pénfigo. Dermatología en Medicina General. Fitzpatrick. 6ª Ed. Capítulo 59, 634-643

5.     Anhalt G, Nousari H. Pénfigo paraneoplásico. Dermatología en Medicina General. Fitzpatrick. 6ª Ed. Capítulo 60, 645-660

6.     Treponematosis. Dermatología Clínica. Mazzini. Capítulo 37, 1120.

7.     Sánchez M, Luger A. Sífilis. Dermatología en Medicina General. Fitzpatrick. 6ª Ed. Capítulo 218, 2809-2850

8.     Lukehart S. Sífilis. Principios de Medicina Interna. Harrison. 16ª Ed. Capítulo 153, 1088-1097

9.     Larsen, SA. Syphilis. Clin Lab Med 1989; 9:545.

10.   Larsen, S, Steiner BM; Rudolph A. Laboratory diagnosis and interpretation of tests for syphilis. Clin Microbiol Rev 1995; 8:1.