Discusión del caso clínico

Dra. Magalí Cavallo.

A modo de resumen, nos encontramos frente a un varón, joven, con  antecedente de  Glomerulopatía Membranosa en Estadio II, diagnosticada  por biopsia renal en el año 2007, en contexto de síndrome nefrótico. Realizó tratamiento con esquema de Ponticelli clásico completo (corticoides, Clorambucilo) en 6 meses alternos, hasta el año 2010, cuando abandona y no realiza controles posteriores.

El paciente ingresa a nuestra institución por un cuadro de meses de evolución de astenia, hiporexia, decaimiento general, edema bipalpebral bilateral y en miembros inferiores, agregando posteriormente náuseas, epigastralgia y sensación febril. Al examen físico se encontraba normotenso y febril, con palidez  generalizada, mucosas semihúmedas, flapping y rueda dentada positivos.

Como hallazgos analíticos destacan una anemia normocítica normocrómica de enfermedades crónicas asociada a falla renal, hiponatremia, hiperkalemia, hiperfosfatemia, acidosis metabólica severa e hipovitaminosis D. Presenta además: hipoalbuminemia, hiperlipemia, orina completa al azar con proteinuria y cilindros granulosos, y ecografía renal con riñones de morfología, tamaño y espesor corticomedular conservados.

Se interpreta el cuadro como Síndrome Nefrótico asociado a insuficiencia renal crónica reagudizada con criterios de hemodiálisis de urgencia, por lo que inicia tratamiento dialítico y tratamiento de posibles complicaciones del síndrome nefrótico.

Asociado a esto, presenta además, síndrome febril sin foco claro, con elevación de reactantes de fase aguda, destacando la Procalcitonina de 2.5 ng/ml en ascenso progresivo, sin aislamientos bacteriológicos en cultivos. Se decide iniciar antibioticoterapia empírica cubriendo gérmenes de la comunidad, con Ceftriaxona.

Como objetivos de mi discusión me planteo:

• Con respecto al antecedente del paciente:

• Describir las principales causas de Glomerolopatía Membranosa y su relación con el cuadro actual.

• Con respecto a la enfermedad actual:

• Analizar las probables causas del Síndrome Nefrótico  y la progresión de la insuficiencia renal en este paciente.

• Analizar si estamos frente a una nueva glomerulopatía y la posibilidad de conversión de las mismas.

• Evaluar la indicación de realizar nueva biopsia en este paciente.

• Determinar las probables causas del síndrome febril  y la utilidad de la Procalcitonina como marcador de infección en este caso.

• Proponer  conductas diagnósticas y terapéuticas.

Voy a iniciar la discusión basándome en el cuadro actual del paciente: el síndrome nefrótico y la progresión de la falla renal.

El SINDROME NEFRÓTICO (SN) traduce un aumento anormal de la permeabilidad de la membrana basal glomerular (MBG) para las proteínas del plasma. Es un cuadro clínico caracterizado por la presencia de proteinuria superior a 3,5 g/24 h/1,73 m2 (en la práctica > a 3 gr/24 hs), acompañada de hipoalbuminemia y, en forma secundaria y variable, edemas periféricos, hiperlipidemia severa (colesterol total >385 mg/dL) y lipiduria (1). Todos estos criterios se encontraban presentes en nuestro paciente al momento del ingreso.

En la etiología del SN del adulto, el 75 % de los casos son de causa primaria (idiopática), y el 25 % se deberían a causas secundarias (2). La respuesta homeostática a las alteraciones que produce la hipoalbuminemia, la pérdida urinaria de proteínas y factores inmunológicos involucrados, condicionan las complicaciones en el SN , entre las que se destacan: la aterogénesis acelerada, infecciones, hipovolemia, trastornos tromboembólicos e IRA idiopática reversible (3).

Analizando las probables causas del SN en nuestro paciente, contamos con el resultado de una biopsia previa con cambios histológicos compatibles con Glomerulopatía Membranosa, por lo que las demás causas de origen primario quedarían descartadas. Voy a volver luego sobre este tema.

En cuanto a las causas secundarias, podemos descartar las del grupo de enfermedades metabólicas y genético-familiares (Diabetes, hipotiroidismo, Enfermedad de Graves-Basedow, Amiloidosis, Síndrome Nefrótico familiar, Síndrome de Alport,) ya que nuestro paciente no presenta antecedente de las mismas, y las farmacológicas (Mercurio, sales de oro, Heroína, Rifampicina, Captopril, Litio, Warfarina, Penicilamina, AINES), ya que no refería consumo de dichos fármacos. Las neoplasias , pueden manifestarse con SN en el 5-10% de los casos, principalmente el cáncer de pulmón y colon, el Melanoma, el Mieloma y las Enfermedades Linfoproliferativas. Si bien nuestro paciente presenta anemia de enfermedades crónicas, aumento de reactantes de fase aguda (RFA) y fiebre, considero que esta causa quedaría más alejada, por el tiempo de evolución del cuadro, el resultado de la biopsia previa y la ausencia de otras manifestaciones clínicas en los últimos años. Las enfermedades infecciosas como el HIV, VHB, VHC y la Sífilis fueron descartadas con serologías previas y actuales negativas. A pesar de que nuestro paciente cursa con fiebre y aumento de RFA, considero que el cuadro infeccioso es agudo, y no tendría relación con el origen del SN, pero sí podría relacionarse con la reagudización de la falla renal actual. Las enfermedades autoinmunes (ej.: Sme. de Sjögren, Vasculitis, Colitis Ulcerosa, Crioglobulinemia, Dermatomiositis, Sarcoidosis, Síndrome de Goodpasture, Dermatitis herpetiforme, Enfermedad mixta del tejido conectivo), pueden manifestarse con SN, fiebre y aumento de RFA, pero algunas quedarían más alejadas debido a la baja frecuencia de las mismas, a la ausencia de manifestaciones clínicas características y, a que contamos con el resultado de un laboratorio inmunológico previo normal. Sin embargo, merece especial atención, el Lupus Eritematoso Sistémico (LES), por los hallazgos en la biopsia renal previa, a la cual me voy a referir a continuación.

Para comenzar con el análisis de los hallazgos de la biopsia de nuestro paciente, voy a realizar un breve repaso anatomo-patológico de la unidad glomerular.

El glomérulo renal junto con un sistema de túbulos (contorneado proximal, asa de Henle, contorneado distal y colector) forma parte de la unidad funcional del riñón: el nefrón. Cada glomérulo está formado por una red anastomosada de capilares que se originan en la arteriola aferente, rama de las arterias interlobulillares, y confluyen en la arteriola eferente, la cual emerge del glomérulo para formar la red capilar peritubular. Los capilares glomerulares están revestidos por una membrana de filtración glomerular que consta de las siguientes estructuras: una capa de células endoteliales fenestradas; una membrana basal glomerular (MBG) constituida por colágeno (principalmente tipo IV), laminina, proteoglucanos polianiónicos y otras glicoproteínas; otra capa de células epiteliales viscerales (podocitos), con expansiones digitiformes adherentes e incrustadas en la MBG; y una de células mesangiales, que se sitúan entre los capilares (4).

Todas estas estructuras regulan la filtración glomerular, permitiendo el pasaje de agua y solutos de pequeño tamaño y discriminando otras moléculas, principalmente proteicas,  según su tamaño y carga. Los glomérulos pueden sufrir lesiones por numerosos factores y en el curso de muchas enfermedades sistémicas. Los factores desencadenantes de la lesión glomerular pueden estar mediados por mecanismos inmunitarios: anticuerpos, depósitos de inmunocomplejos in situ o circulantes, inmunidad celular y activación de la vía alternativa del complemento. Las lesiones histológicas glomerulares pueden subdividirse a su vez en: difusas , cuando afectan a todos los glomérulos;   generalizadas , cuando afectan la totalidad del glomérulo; focales , solo se afecta una parte del glomérulo; segmentarias , cuando afectan a una parte de cada glomérulo, y mesangiales , cuando afectan a la región del mesangio (5).

En la biopsia renal de nuestro paciente, se informa lo siguiente: sin signos de atrofia tubular, componente arteriolar con leve engrosamiento parietal a expensas de pared media.

Inmunofluorescencia directa : depósitos inmunofluorescentes granulares, localizados en el mesangio y en membranas basales glomerulares con carácter difuso y generalizado de IgG+++ y C3+++.

IgM+ de localización predominante en mesangio y en paredes arteriolares. IgA y C1q dispersos a predominio de membrana basal glomerular, escasos en mesangio. Sin depósitos de fibrinógeno. Diagnóstico de Glomerulopatía Membranosa en estadio II.

La NEFROPATIA MEMBRANOSA (NM) es la causa más frecuente de SN en el adulto (20-35%). Es una enfermedad lentamente progresiva, que predomina en varones, entre los 30 y 50 años de edad. Su causa es idiopática en aproximadamente el 85% de los casos, inducida por anticuerpos que reaccionan in situ frente a antígenos endógenos o fijados al glomérulo. En el resto, puede ser secundaria a otras afecciones, incluyendo: infecciones (hepatitis B crónica, sífilis, esquistosomiasis, malaria); tumores (carcinoma del pulmón y de colon, melanoma); LES Y otras afecciones autoinmunitarias; exposición a sales inorgánicas (oro, mercurio), y fármacos (penicilamina, captopril, fármacos antiinflamatorios no esteroideos) (6). Histológicamente, el cambio básico parece ser un engrosamiento difuso de la MBG por depósitos de inmunocomplejos. Nuestro paciente presentaba el diagnóstico de NM en estadio II. Esto se explica, según la evolución de las lesiones glomerulares, de la siguiente manera: el engrosamiento de la MBG está determinado por depósitos subepiteliales electrodensos de inmunoglobulinas, separados por pequeñas protrusiones espinosas de la matriz que se forman como reacción a los depósitos (patrón "espícula y cúpula")(ESTADIO I). Según progresa la enfermedad, estas espículas se cierran sobre los depósitos, incorporándolos en la MBG. Además, los podocitos muestran borrado de los pedicelios. (ESTADIO II). Más adelante, en el curso de la enfermedad, los depósitos incorporados pueden catabolizarse y desaparecer, dejando cavidades dentro de la MBG (ESTADIO III). El depósito continuado de la matriz de la membrana basal da lugar a membranas progresivamente más gruesas. Al progresar aún más, los glomérulos pueden esclerosarse (ESTADIO IV). La microscopia con inmunofluorescencia muestra depósitos granulares típicos de IgG y C3 a lo largo de la MBG (7), como en la biopsia de nuestro paciente.

En cuanto al tratamiento de la NM, se recomienda que e n pacientes sin SN o con grados de proteinuria moderados (<?4 g/día) (RIESGO BAJO) se realice IECA/ARA II junto a un manejo general conservador, aplicable también a los casos con insuficiencia renal establecida y signos de cronicidad en la biopsia renal. En los casos con SN y función renal normal (RIESGO MEDIO) se aconseja un período de observación, que incluirá tratamiento general conservador con IECA/ARA II. En general, se recomienda un período de observación de 6 meses si la proteinuria es superior a 8 g/día, sobre todo en varones de más de 50 años de edad. Si la proteinuria oscila entre 4 y 8 g/día, el período de observación puede extenderse a 12 meses, sobre todo en mujeres con menos de 50 años de edad.

Una vez transcurrido el período de tratamiento conservador sin que aparezca remisión  espontánea completa (proteinuria <?0,3 g/día) o parcial (proteinuria <?3,5 g/día) o una clara tendencia a la disminución de la proteinuria nefrótica, se recomienda tratamiento con una de las dos opciones que han demostrado eficacia en estudios aleatorizados: los anticalcineurínicos  (ciclosporina, 4-5 mg/kg/día, o tacrolimus, 0,05 mg/kg/día, con ajuste de dosis según niveles en rangos terapéuticos bajos), o un ciclo con corticosteroides (0,5 mg/kg/día ) más ciclofosfamida (1,5-2 mg/kg/día) o clorambucil (0,2 mg/kg/día) administrado durante 6 meses alternando. El tratamiento con ciclofosfamida ofrece una eficacia similar a la de clorambucil y se asocia a menos efectos secundarios. El tratamiento aislado con corticosteroides no induce efectos favorables, por lo que no se recomienda esta opción. En pacientes con deterioro de la función renal se ha combinado prednisona y ciclofosfamida por períodos más largos. En los pacientes en los que no ha habido respuesta (RIESGO ALTO) pueden considerarse otras opciones terapéuticas, como el micofenolato, el rituximab y corticotropina (ACTH) (8).

Considero que nuestro paciente perteneció al grupo de riesgo medio y presentó deterioro de la función renal durante el período de observación, por lo que realizó tratamiento con esquema de Pontichelli durante 6 meses, con posterior abandono del mismo.

En una publicación de la Sociedad Española de Nefrología del año 2008, denominada “¿Cuándo y cómo tratar a un paciente con Glomerulonefritis Membranosa?, se expone la historia natural de la NM, sin mediar tratamiento farmacológico, con los siguientes resultados: el 30 al 45% de los casos presentaron remisión espontánea parcial o completa de la proteinuria; el 60% presentaron proteinuria persistente , y el 30 al 35% desarrollaron IRC progresiva a los 10 años: 20% presentó NM rápidamente progresiva (12-24 primeros meses del diagnóstico)con proteinuria masiva y rápido deterioro de la función renal, y el 15 a 25% presentó NM de progresión lenta con proteinuria nefrótica persistente, sin falla renal ni remisión espontánea. Esta publicación refería además que, en algunos casos, se podía constatar IRC ya establecida por diagnóstico tardío, manejo previo inadecuado o abandono de los controles (9). En el caso de nuestro paciente considero que se encuentra dentro del grupo que desarrollaron IRC de progresión lenta, por el abandono del tratamiento, no pudiéndose evaluar posteriormente la respuesta al mismo.

Entre los factores de mal pronóstico, como el sexo masculino, la edad > 50 años, y valores de proteinuria > 8 g/día por más de 6 meses (10); en nuestro paciente (varón joven) se desconoce el valor de proteinuria en los últimos años, pero ingresa con valores de 12 gr/l, por lo que considero que presenta mal pronóstico con alta posibilidad de progresión a IRC terminal.

Con respecto a la posibilidad de transformación de una glomerulopatía primaria a otra, no lo puedo discutir ya que no encontré bibliografía al respecto. Teniendo en cuenta lo publicado en un Reporte de situación de casos de Capital Federal y Gran Buenos Aires en abril de 2008 del Registro Argentino de Biopsias renales, en cuanto a las indicaciones de nueva biopsia: no se suele rebiopsiar a los pacientes con patologías primarias independientemente de la respuesta o no al tratamiento instaurado (11). Sin embargo, por lo que voy a exponer más adelante, considero la biopsia como una posibilidad en este caso.

Volviendo al resultado de la biopsia previa de nuestro paciente, es importante destacar en este momento, la presencia de IgM+ en mesangio y en paredes arteriolares, y de IgA y C1q en membrana basal glomerular y mesangio, además de la IgG +++ y C3 +++. Estos hallazgos no son frecuentes de encontrar en glomerulopatías de origen primario, pero si en alguna de origen secundario, principalmente en la Nefritis Lúpica.

La NEFRITIS LÚPICA (NL) puede ser la manifestación inicial del LES y preceder en años a la afectación de otros órganos. Dos tercios de los pacientes con LES presentan compromiso renal. La prevalencia en adultos jóvenes es del 39%. Clínicamente, el 65% de los casos se puede presentar con SN. En la enfermedad activa podemos encontrar hipocomplementemia, FAN y anti-ADN positivos. Según los hallazgos histológicos, se divide en 6 clases: las clases I y II se caracterizan por lesiones renales mesangiales (mínima y proliferativa respectivamente) y clínicamente suelen presentarse con hematuria y proteinuria leve. Las clases III y IV presentan lesiones glomerulares activas (focal y difusa respectivamente) y suelen presentar Síndrome Nefrítico e IRA. En la clase V se encuentran lesiones glomerulares de tipo GN membranosa y suele presentarse con Síndrome nefrótico, y la clase VI presenta lesiones esclerosantes avanzadas con IRC (12). En la biopsia con inmunohistoquimica, hay tinción para IgG en el 90% de los casos, en el 60 a 70% se encuentra IgA e IgM. Se acompañan de C3 y C1q en alrededor de un 80% de casos. C4 es menos común y su tinción más débil. La presencia de las tres inmunoglobulinas asociadas a C3 y C1q se conoce como “full house” y es característico de la NL. La presencia de C1q en una GN membranosa debe hacer sospechar un origen secundario, como LES (13). En la NL los patrones mixtos y las transformaciones de una clase a otra, se presentan en el 50% de los casos, pudiendo ser espontáneas o secundarias al tratamiento instaurado.  La indicación de una nueva biopsia estaría dada ante las siguientes situaciones: mejoría en la función renal con proteinuria persistente, síndrome nefrótico persistente o recurrente, o lento deterioro de la función renal (14). 

Por lo tanto con respecto a la pregunta de si estamos ante una nueva glomerulopatía o progresión de la previa, considero que en nuestro paciente la posibilidad de presentar una Nefritis Lúpica estaría dada por la presencia del complejo “full house” en la inmunohistoquímica de la biopsia previa, la clínica de SN y la falla renal, pero presenta en contra de este diagnóstico, un laboratorio inmunológico normal (previo y actual) y la ausencia de manifestaciones clínicas durante los últimos años. En cambio, la posibilidad de progresión del cuadro de NM resulta más acertada debido al diagnóstico previo realizado por biopsia, a la clínica del SN, la falla renal, y el antecedente de abandono del tratamiento.

Otro problema importante que se presenta en este paciente, es la presencia de síndrome febril sin foco claro. En este contexto debemos tener en cuenta tanto las causas infecciosas, como las no infecciosas (tumoral, autoinmunes, farmacológicas y misceláneas) que pudieran ser causantes de la fiebre. Dentro de las causas infecciosas tenemos a favor la clínica de SN que predispone a importantes complicaciones de este tipo, el aumento de reactante de fase aguda, la Procalcitonina elevada y la buena respuesta a la antibioticoterapia instaurada; pero presenta en contra la ausencia de foco claro, de leucocitosis, de respuesta inflamatoria sistémica y de aislamientos en cultivos.

Merece especial mención el aumento marcado de la Procalcitonina (PCT) en este caso. Existen numerosos estudios que demuestran la utilidad de este péptido como biomarcador de un proceso infeccioso bacteriano, en comparación con los otros reactantes de fase aguda (VES, PCR). La utilidad de la PCT en pacientes con infecciones bacterianas y síndrome febril, si bien presenta una baja sensibilidad en la mayoría de los casos (65%), se ha reportado un importante valor predictivo positivo 89%, utilizando un punto de cohorte de 0.5 ng/ml, y 100% con 1.2 ng/ml (15). Con respecto a los falsos positivos que pueden presentarse, un estudio realizado en un hospital de Paris en el año 2007 denominado “Procalcitonina ¿marcador de elección de infección bacteriana en el año 2007?”, refiere que la insuficiencia renal crónica no terminal modifica los valores basales de PCT, en cambio en aquellos casos con IRC preterminal o sometidos a sesiones de hemodiálisis se obtienen valores de PCT entre 0.5 y 1.5 ng/ml independientemente de todo contexto infeccioso (16). Por lo tanto, considero importante este hallazgo en nuestro paciente, ya que al encontrarse en hemodiálisis no sería motivo que justificase el aumento marcado del biomarcador, por lo que buscaría más exhaustivamente algún proceso infeccioso.

Volviendo al SN, quería destacar algunas consideraciones con respecto al tratamiento, haciendo hincapié en las principales complicaciones y en la instauración de las medidas necesarias para prevenirlas (17):

• Edema: Dieta Hiposódica (ClNa 3-4 gr/día). Diuréticos de Asa.

• Proteinuria: Control de la PA. Control de la diuresis. Dieta normo – hipoproteica (0.7 – 1gr/kg/día)-  Suspensión del hábito tabaquico. IECA/ARA II

• Hiperlipemia: Dieta. Estatinas.

• Eventos trombóticos: en GP Membranosa, anticoagulación (mayor riesgo de trombosis de venas renales y TEP 20%). Antiagregación (AAS)

• Infecciones: limitar instrumentaciones. Tratamiento temprano y agresivo. Vacunación.    

• Insuficiencia Renal: Ácido Fólico – Hierro - Vitamina D – Calcio – Calcitriol –  Diálisis.

Finalmente, para concluir el análisis de este caso, considero que nos encontramos frente a un varón joven, con antecedente NM y abandono del tratamiento instaurado, que se presenta con SN, IRC reagudizada con criterios de HD de urgencia, síndrome febril, y que además presenta una biopsia renal previa cuya inmunofluorescencia evidencia un patrón compatible con GP secundaria (Nefritis Lúpica). En este contexto, considero que el abandono del tratamiento podría ser la causa de la progresión de la falla renal, la cual lleva a una nueva recaída del SN. Seguiría con todas las medidas instauradas para prevenir posibles complicaciones (Heparina sódica, AAS, Estatinas, IECA, Furosemida, Vitamina D, Calcio, Calcitriol) y realizaría además una ecografía doppler renal, por la alta probabilidad de trombosis de la vena renal. En relación a la reagudización de la falla renal, considerando que es un paciente joven, con riñones normales por ecografía, en hemodiálisis reciente, y con alta probabilidad de presentar IRC terminal con posibilidad de un futuro trasplante, asociado a los hallazgos previos en la biopsia, volvería a repetir una nueva biopsia. Con respecto al síndrome febril, completaría antibioticoterapia empírica durante 7 días, luego de la cual reevaluaría nuevamente el foco de la fiebre, y seguiría los controles con laboratorio con reactantes de fase aguda y Procalcitonina.

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