¿Es necesario agregar Vancomicina al régimen empírico inicial para cobertura de Streptococo pneumoniae resistente?

La última guía americana para el manejo de meningitis recomienda comenzar tratamiento empírico con Vancomicina sumado a una cefalosporina de 3º generación, excepto a los menores de un mes, por la alta incidencia de neumococo resistente a la penicilina.(1)

Por el momento, en nuestro hospital, el tratamiento empírico es Ceftriaxona + dexametasona, sumando ampicilina si el paciente posee factores de riesgo para Listeria monocitogenes.

A partir de esto, surge la duda de cuál es el tratamiento empírico indicado en nuestro medio.

La resistencia del Neumococo a la penicilina se conoce hace muchos años, es por esto que se han ido disminuyendo los puntos de corte de la concentración inhibitoria mínima (CIM) a través de los años. Actualmente la CIM para neumococo presenta diferentes puntos de corte para muestras invasivas de la no invasivas. 

Se consideran invasivas  las muestras de lugares estériles  (sangre y liquido céfalo-raquídeo articular,  etc.) y no invasivas a las restantes (fauces, esputo).

CIM de penicilina para neumococo:

CIM de ceftriaxona para neumococo:

Gran porcentaje de neumococos no sensibles a la penicilina (sensibilidad intermedia o resistentes) no lo son tampoco para otros antimicrobianos, entre ellos, las cefalosporinas de 3º generación. (2)

La red Whonet Argentina informa una “no sensibilidad” a la penicilina y cefotaxima en meningitis de niños menores de 6 años de 20.2% y 5.6% respectivamente, en el período 2006-2007. (3)

En el Hospital Provincial del Centenario de Rosario los datos informados por el servicio de Microbiología (Sala 9)  son los siguientes: (4)

En el año 2006 se probó sensibilidad a la ceftriaxona. Los porcentajes de resistencia coincidieron con los hallados para penicilina:

Discusión:

La meningitis por neumococo se asocia a una mortalidad igual o superior al 10%. Su manejo se ha complicado durante los últimos 10 años por la aparición de las cepas resistentes a la penicilina, cefalosporinas de 3º generación y al cloranfenicol. Se ha reportado que la mortalidad y el porcentaje de pacientes con secuelas son mayores en casos de neumococos penicilinorresistentes. (5)

Varios autores recomiendan la terapia empírica con vancomicina y una cefalosporina de tercera generación (6,7,8), y sólo en regiones donde los recuentos de neumococo resistentes a la penicilina son muy bajos (<1%) sugieren que la monoterapia con penicilina podría ser considerada. (6)

La recomendación  del uso de vancomicina como tratamiento  empírico es de tipo AIII. (1) La evidencia que recomienda su uso se basa en opiniones de autoridades al respecto, experiencias clínicas, estudios descriptivos o reportes de comités de expertos.  No existen trabajos randomizados, prospectivos.

Por otro lado, la existencia de neumococos resistente a la penicilina no es nueva en nuestro país ni en el mundo. El 1998 el porcentaje de resistencia en cepas intrahospitalarias en argentina era el 16% (9). En España, en 1980, esta cifra ascendía a 44%. (10)

La clasificación de neumococo  “no sensible”  incluye los de sensibilidad intermedia y a los alta resistencia. Si bien, estudios demuestran sensibilidad cruzada,  sólo el 2,8% de los neumococos de sensibilidad intermedia son de alta resistencia a la ceftriaxona. (2) Es más, las guías de la Infectious Diseases Society of America (IDSA) recomienda el tratamiento de las meningitis a neumococo con sensibilidad intermedia a la penicilina con ceftriaxona. (1) Otros opinan que, en áreas geográficas con >5% de las cepas resistentes a  penicilina, se debe usar cefotaxima o ceftriaxona. En áreas con >5% de resistencia a cefalosporinas de tercera generación la terapia recomendada es la vancomicina más una de estas drogas a dosis elevadas. (11) En México, Brasil y Argentina, en los que entre el  30 al 50% de todas las cepas invasoras de neumococo son resistentes a penicilina, del 5 al 15% lo son a las cefalosporinas de 3º generación. La resistencia es mayor en niños <6 meses y en quienes habitan las grandes urbes (12) En 1998 se hallaron 3475 neumococos en muestras invasivas en EEUU de los cuales el 98% pertenecían a hemocultivos. Del 2% que correspondías a meningitis, el 29% fue resistente. Sin embargo no hubo diferencia significativa en la mortalidad entre ambos grupos. (2)

En nuestro hospital, de los 13 neumococos no sensibles a penicilina hallados en muestras invasivas durante el período 2005-2008, sólo 4 correspondieron a casos de meningitis.

Dos de ellos presentaban sensibilidad intermedia a la penicilina y eran sensibles a la ceftriaxona. Evolucionaron favorablemente con tratamiento convencional.

Otro, a quien no se le probó (por falta de disponibilidad) sensibilidad a ceftriaxona, presentó buena evolución habiendo sido tratado con ceftriaxona y ampicilina.

El cuarto paciente, tratado con ceftriaxona, fallece luego de 6 días internado en Unidad de Terapia Intensiva. (Cabe destacar las múltiples comorbilidades que presentada: fibrilación auricular, insuficiencia cardíaca, obesidad, artritis reumatoidea, hipertensión arterial)   

Sumado a esto, el aumento del uso de vancomicina podría acarrear algunos inconvenientes.

Ya no se duda sobre los beneficios en la adición temprana  de dexametasona  al tratamiento de las meningitis (13), sin embargo, estudios experimentales muestran una menor penetración de vancomicina en LCR al combinarla con dexametasona. (14) En este caso, se debería agregar una cuarta droga, rifampicina, al plan terapéutico: ceftriaxona, dexametasona, vancomicina y rifampicina. (15)

Sin embargo se ha demostrado que no existe diferencia significativa entre la rifampicina y la vancomicina en el poder bactericida de meningitis causadas por neumococos resistentes. rifampicina sola (15mg/kg/día)  produce un rápido efecto bactericida en los modelos de meningitis a neumococo resistente (2,15). La combinación de vancomicina y rifampicina, es igual de efectiva. (16)

 Por último, el surgimiento de bacterias resistentes a la vancomicina, entre ellas  Stafilococo aeurus y Enterococo spp. (En 2008 de hallaron 6 cultivos positivos de ésta última en nuestro hospital)  puede traer consecuencias desvastadoras.

Conclusiones:

Por ahora no disponemos de información suficiente para recomendar, como en Estados Unidos, el agregado de Vancomicina al tratamiento empírico inicial de la meningitis pero los datos obtenidos parecen indicar que el porcentaje de neumococos resistentes no sería bajo. Es necesario mejorar los estudios epidemiológicos locales para poder formular en un futuro guías para el manejo inicial de la meningitis que no se basen en experiencia extranjera.

Bibliografía:

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·         Dra. Alejandra Corso. Servicio Antimicrobianos. INEI, ANLIS, “Dr. Carlos G. Malban”.

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