Discusión del caso clínico
Dr. Gastón Chiganer

TRATAMIENTO DE LA TUBERCULOSIS (TBC) EN PACIENTES CON ENFERMEDAD HEPÁTICA

El tratamiento de la tuberculosis en pacientes con enfermedad hepática progresiva o inestable es problemático por varias razones: Primero, la posibilidad de producir hepatotoxicidad por drogas es mayor. Segundo, las implicancias de hepatoxicidad por drogas en un paciente con escasa reserva hepática son potencialmente serias, incluso pudiendo comprometer la vida. Finalmente, la fluctuación en los marcadores bioquímicos de función hepática (con o sin síntomas) relacionados con la hepatopatía previa dificulta el monitoreo de la función hepática. Sin embargo debido a la efectividad comprobada de estas drogas (particularmente rifampicina [RIF] e isoniacida [INH]) deberían tratar de usarse a pesar de existir enfermedad hepática previa. Si las concentraciones de aspartato amino transferasa (ASAT) se encontraran tres veces por encima de los valores basales antes de iniciar el tratamiento se debería considerar esquemas con menor número de agentes potencialmente hepatotóxicos e ínter consultar a expertos en el tema. También se debe tener presente que la tuberculosis compromete al hígado pudiendo producir alteraciones en las pruebas basales, las cuales retroceden al aplicar un tratamiento adecuado.
Posibles regímenes de tratamientos en pacientes con enfermedad hepática
1. Tratamiento sin INH
RIF, pirazinamida (PZA) y etambutol (EMB) por seis meses.
2. Tratamiento sin PZA
Dos meses de INH, RIF Y EMB, seguido de 7 meses de INH y RIF
3. Tratamiento con una sola droga hepatotóxica
RIF más EMB, fluoroquinolonas, cicloserina o agentes inyectables entre 12 y 18 meses
4. Tratamiento sin drogas potencialmente hepatotóxicas
En el contexto de una enfermedad hepática severa e inestable. Incluye SM, EMB, fluoroquinolonas y otros agentes de segunda línea. No hay datos sobre efectividad. Según expertos la duración debería ser de 18 a 24 meses.


HEPATOTOXICIDAD POR TUBERCULOSTÁTICOS

Tres de los fármacos antituberculosos; INH, RIF y PZA pueden causar daño hepático inducido por drogas, definido como; valores de AST tres veces por encima del valor normal en presencia de síntomas o cinco o más veces el límite máximo normal en ausencia de síntomas. Si el nivel de ASAT es menor a cinco veces el límite superior normal se considera hepatotoxicidad leve, entre cinco y diez veces moderada y mayor a diez veces (mayor a 500 IU) severa. Además de la elevación de ASAT frecuentemente se encuentran aumentos desproporcionados en la bilirrubina y fosfatasa alcalina. Esta patente es más característica de la hepatotoxicidad por RIF.
Es importante remarcar que un incremento asintomático en los valores de ASAT ocurre en el 20 % de los tratados con el régimen estándar de 4 drogas. En ausencia de síntomas el tratamiento no se debería suspender por una leve elevación asintomática, pero se debería incrementar el número de controles clínicos y de laboratorio. En la mayoría de los pacientes la elevación de las aminotransferasas resuelve espontáneamente. Sin embargo si los niveles enzimáticos se encuentran cinco veces por encima del valor normal (sintomáticos o no) o tres veces pero acompañado de síntomas las drogas hepatotóxicas deberían suspenderse inmediatamente y el paciente ser evaluado cuidadosamente. Similar medida debe tomarse con aumentos significativos en los valores de bilirrubina y fosfatasa alcalina. Se deben realizar serologías virales para hepatitis A, B, C y un interrogatorio buscando otros síntomas sugestivos de enfermedad del tracto biliar, al igual que el consumo de otras drogas hepatotóxicas, particularmente alcohol. El diagnóstico de hepatotoxicidad por drogas es de exclusión, pero dadas las múltiples causas presentes muchas veces resulta dificultoso. En un estudio reportado por Ungo y colaboradores, se demostró que el riesgo relativo de desarrollar hepatotoxicidad por los fármacos antibacilares en pacientes con tuberculosis y coinfección por hepatitis C (VHC) o por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) aumenta cinco y cuatro veces respectivamente, y catorce veces si poseen ambas infecciones.
Cuando se reinicia el tratamiento antituberculoso es prudente indicar al menos tres drogas no hepatotóxicas (EMB, estreptomicina (SM), amikacina o fluoroquinolonas) hasta que se aclare la causa del daño hepático y se reinstaure un tratamiento a largo plazo. Según las normas publicadas en el 2003 por el CDC y la IDSA, se deben reintroducir una por vez luego que el valor de ASAT retorne a menos de dos veces por encima del valor normal (en pacientes con elevación basal en el nivel de transaminasas por enfermedad hepática preexistente, se debería esperar a llegar al nivel basal previo.) Debido a que la RIF es mucho menos probable que cause hepatotoxicidad que la INH o PZA y es el fármaco más efectivo, se debería recomenzar con este primero. Si no hay incremento en el valor de ASAT luego de una semana se puede adicionar INH. PZA se puede adicionar si luego de una semana de tratamiento con ambas drogas no se modifican los valores de ASAT. Si reaparecen los síntomas o se eleva la ASAT se deberás suspender la última droga adicionada. Otros esquemas utilizables consisten en la reintroducción de los cuatro fármacos (INH, RIF, PZA y EMB) a dosis bajas, monitoreo más frecuente de los parámetros clínicos y de laboratorio y el ascenso progresivo de las dosis hasta alcanzar los niveles previos.
 

TRATAMIENTO DE LA TBC EN PACIENTES CON INFECCIÓN POR VIH

La epidemia del VIH contribuyó significativamente en el aumento del número de casos de tuberculosis entre fines de los 80 y principio de los 90, produciendo aumento de la morbilidad por TBC.
La resistencia a las drogas antituberculosas es importante considerar entre los infectados por el VIH con TBC, ya que presentan un riesgo incrementado en comparación con los sero negativos.
Las recientes guías del CDC y la American Thoracic Society recomiendan un régimen de tratamiento de 6 meses para los pacientes coinfectados por el VIH y la tuberculosis, pero sugieren prolongar el tratamiento a 9 meses en quienes tienen una tardía respuesta clínica o bacteriológica a la terapéutica antibacilar (persistencia de cultivos positivos luego de dos meses de tratamiento.) Algunos expertos sugieren que para asegurar un óptimo resultado todos los pacientes deberían ser tratados por un curso prolongado (9 meses) o bien por 6 meses luego de la negativización del cultivo de esputo.
Las recomendaciones para el tratamiento de la tuberculosis en los pacientes adultos infectados por VIH son, con pocas excepciones, las mismas que para los sero negativos. En múltiples estudios se demostró el desarrollo de resistencia adquirida a la rifampicina en pacientes VIH positivos con severa inmunosupresión tratados con el régimen de RIF bisemanal. Consecuentemente los pacientes con conteos de CD4 < 100/ul deberían recibir rifampicina diaria o trisemanalmente. La terapia de observación directa y otras estrategias para promocionar la adherencia son especialmente importantes en los pacientes VIH positivos con tuberculosis.
El manejo de ambas infecciones en forma conjunta es dificultoso y requiere de experiencia; ya que los pacientes infectados por el VIH toman múltiples medicaciones que interactúan con la medicación antituberculosa. Una recomendación particular es la interacción entre rifampicina y los agentes antiretrovirales.
En ocasiones los pacientes con la coinfección entre VIH y tuberculosis bajo tratamiento antibacilar, pueden experimentar una exacerbación temporaria de los síntomas, signos o manifestaciones radiográficas cuando se agrega el tratamiento antiretroviral. Este empeoramiento clínico o radiográfico (reacción paradojal) se cree que es debida a una reconstitución del sistema inmune como consecuencia del tratamiento antiretroviral eficaz. Los síntomas y signos incluyen fiebre, linfadenopatías, lesiones expansivas en el SNC, y empeoramiento de las imágenes radiográficas. El diagnóstico debe ser echo luego de descartar otras posibles causas como la falla del tratamiento. Para las reacciones adversas severas prednisona (1-2 mg/kg/día por 1-2 semanas y disminución progresiva) puede ser usada aunque no hay trials que lo avalen.
 

COADMINISTRACION DEL TRATAMIENTO ANTIRETROVIRAL Y ANTITUBERCULOSO

La mayoría de los pacientes con tuberculosis tienen enfermedad por VIH relativamente avanzada, por lo que está indicada la terapia antiretroviral. La terapia antiretroviral no se debería suspender por la simple razón de iniciar el tratamiento antibacilar, si ya hubiese sido indicada previamente. Si bien se cree que el inicio temprano de la terapéutica antiretroviral disminuye la progresión de la enfermedad, no es recomendable comenzar ambos tratamientos en forma conjunta, dado que se involucrarían al menos ocho drogas con múltiples interacciones, posibles efectos tóxicos y reacciones paradojales que pueden llevar a la discontinuación de ambos tratamientos. Demorando el inicio de la terapia antiretroviral hasta transcurridas 4-8 semanas de iniciado el tratamiento antibacilar tiene las ventajas de facilitar el descubrimiento de efectos adversos, disminuir las reacciones paradojales y lograr mayor adherencia. La decisión de comenzar el tratamiento debería ser individualizada, basada en al capacidad inicial de respuesta al tratamiento antibacilar, aparición de efectos adversos y disponibilidad de medicación. Para los pacientes con conteos de CD4 > 350/ul, el tratamiento antiretroviral se debería comenzar en cualquier momento luego de iniciado el tratamiento antibacilar. Para los pacientes que ya recibían el tratamiento antiretroviral, este debería continuarse, a pesar que debería modificarse el esquena dadas las múltiples interacciones. Mientras se decide postergar el inicio del tratamiento antiretroviral se deben monitorizar las condiciones del paciente por medio del exámen físico, dosaje plasmático del VIH ARN (carga viral) y CD4, al menos cada tres meses.


INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS

Las interacciones entre dos fármacos pueden modificar las concentraciones de una o ambas drogas. En el caso de la medicación antituberculosa hay relativamente pocas interacciones que las modifiquen. Si bien la mayoría son debidas a la RIF, esta droga no debería suspenderse por miedo a posibles interacciones con los antiretrovirales. La exclusión de esta droga del régimen de tratamiento demora la negativización del esputo, prolonga la duración del tratamiento y acarrea peores resultados. Una droga no comercializada en la Argentina como la Rifabutina tiene menos interacciones y puede ser utilizada con todos los antiretrovirales.
Las categorías de agentes antiretrovirales permitidos actualmente son los nucleósidos inhibidores de la transcriptasa reversa (NITR), nucleótidos inhibidores de la transcriptasa reversa (NtITR), Inhibidores de proteasa (IP) y los no nucleósidos inhibidores de la transcriptasa reversa (NNITR). Los NITR y NtITR no tienen interacciones clínicamente significativas con la medicación antibacilar de primera línea, por lo que pueden emplearse junto con la rifampicina sin requerir ajustes de dosis. Los IP y NNITR al actuar sobre la CYP450 requieren correcciones.
Las guías previas de la CDC contraindicaban la administración conjunta de RIF con los IP o NNITR. Actualmente existen nuevos esquemas que utilizan RIF junto a efavirenz y 2 NITR, con ritonavir y uno o más NITR, con ritonavir y saquinavir y con un triple plan de nucleósidos.
Cuando se inician los NNITR o IP en un paciente que recibió RIF, se recomienda aguardar un período de “lavado del fármaco” de dos semanas, entre la última dosis de RIF y la primera de los antiretrovirales para permitir la reducción de la actividad inductora enzimática de la RIF.
Si se administran los inhibidores de proteasa junto con rifampicina (potente inductor de la CYP450), las concentraciones sanguíneas de los inhibidores de la proteasa (IP) (todos son metabolizados por la CYP450) disminuyen marcadamente, al igual que la actividad antiretroviral. Contrariamente, si se administra ritonavir (potente inhibidor de la CYP450) junto con rifampicina, las concentraciones de esta última se incrementan notablemente, incluso hasta niveles tóxicos. El orden en cuanto a potencia inhibitoria es ritonavir (el más potente), indinavir y nelfinavir (intermedios) y saquinavir (el menos potente.) Los tres inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa reversa (NNITR) tienen diferentes efectos sobre la CYP450: nevirapina es inductor, delavirdine es inhibidor y efavirenz es inductor e inhibidor. En contraste a estos grupos de fármacos, los nucleósidos inhibidores de la transcriptasa reversa (NITR) (zidovudine [AZT], lamivudine [3TC], didanosine [ddI], stavudina [d4T]) no son metabolizados por la CYP450. La rifampicina produce aumento de la glucuronidación de la zidovudine, con la respectiva disminución en las concentraciones sanguíneas, sin importancia en la respuesta clínica, por lo que no esta contraindicada su asociación. Tampoco está contraindicada la asociación entre los NITR, NNITR e IP con isoniacida, pirazinamida, etambutol y estreptomicina (ninguna es inductora de la CYP450.)


ASPECTOS PRÁCTICOS DEL TRATAMIENTO

Los fármacos de primera línea se deben administrar en forma conjunta.
Las preparaciones a dosis fijas son más fáciles de administrar, disminuyendo el riesgo de resistencia adquirida y errores en la toma.
A pesar que la administración conjunta con las comidas retarda o disminuye la absorción de la medicación antituberculosa, tiene mínima significación clínica, por lo que es preferible su administración conjunta en caso de nauseas o epigastralgia antes que modificar el esquema por fármacos de segunda línea.
Algunos expertos recomiendan la evaluación clínica mensual para monitorizar la respuesta al tratamiento, adherencia y efectos adversos, acortando los intervalos durante los primeros días de tratamiento (cada 15 días.)
Finalmente, considerar que se debería solicitar serología para el virus de la inmunodeficiencia humana a todos los pacientes con diagnóstico de tuberculosis y serología para hepatitis C a todos los VIH positivos.


Se agradece la colaboración desinteresada brindada por los doctores Salvarezza, C; Bessone, F; Rovere, A y Careno, E (Servicios de Neumonología, Gastroenterología e Infectología Hospital Provincial del Centenario.)