Discusión del caso clínico

Dr. Joaquín Montero
 

Dentro de la extensa lista de problemas de este paciente, voy a tomar como dato guía de mi discusión a la disnea. Habiendo descartado el origen cardíaco por un ecocardiograma normal, me enfocaré en ver si las drogas que recibe este paciente, tumores, infecciones o su propia autoinmunidad pueden ser los causantes de su disnea.

Dentro de los efectos adversos de las drogas que recibe este paciente tenemos:

-        Micofenolato: Cardiovasculares, neurológicos, endócrinos, gastrointestinales. Existen casos reportados de fibrosis pulmonar fatal,  pero con una clínica muy diferente a la de nuestro paciente 

-        Ciclosporina: Nefrotoxicidad, neurotoxicidad, hipertensión arterial (HTA), alteraciones metabólicas, gastrointestinales. Es importante en esta droga su dosaje en plasma que debe ser de 200-250ng/ml los primeros 3 meses, y luego 80-120ng/ml.

-        Corticoides: DBT, HTA, osteopenia, cataratas, hiperlipemia.

Como vemos, no parecen ser las drogas las causantes de esta disnea.

Con respecto a los tumores, como todos sabemos, el uso crónico de agentes inmunosupresores para prevenir el rechazo de trasplante, incrementa el riesgo de malignidad comparado con el resto de la población. Los tumores más frecuentes son melanoma, cáncer de cérvix y linfoma Hodgkin y no Hodgkin, entre otros.

El tiempo promedio de latencia entre el trasplante y la aparición del tumor es de 3-5 años. Algunos llegan hasta 110 meses postrasplante. Recordemos que nuestro paciente lleva más de 200 meses de trasplantado, lo que aleja este diagnóstico.

Con respecto a los procesos infecciosos, haré algunas consideraciones con respecto a pacientes inmunodeprimidos.

Son comunes los procesos simultáneos, ya sean infecciones (Pneumocystis jirovecii –PCP- y Cytomegalovirus –CMV-) conjuntamente con otro proceso (injuria pulmonar y toxicidad por drogas).

Las imágenes tempranas, diagnóstico anatomopatológico y cultivos son cruciales. La  terapia antibiótica debe ser iniciada tan pronto como sea posible y el tratamiento empírico se debe basar en los datos obtenidos (esputo, antecedentes de infecciones, etc).

La reducción de los niveles de inmunosupresión (particularmente corticoides) es tan importante como el tratamiento antibiótico para una terapia exitosa.

En este tipo de pacientes son comunes, inicialmente, signos subagudos, seguidos de unas severas manifestaciones de infección.

Las infecciones en este tipo de pacientes se dividen en tres grupos según el tiempo trascurrido postrasplante:

Dentro del primer mes, son habituales las infecciones relacionadas con la hospitalización y las provenientes del donante o del receptor.

Entre el primer mes y los seis meses posteriores al trasplante es cuando el paciente presenta la mayor inmunosupresión, y por lo tanto el mayor riesgo de infecciones.

Luego de seis meses posteriores al trasplante, estos pacientes continúan con una predisposición aumentada a infecciones, pero de la comunidad, como neumonías o infección urinaria.

Cuando, durante el tratamiento se requiere un aumento de la inmunosupresión, las infecciones más frecuentes son las del segundo grupo.

Nuestro paciente tiene un último dosaje de Ciclosporinemia en el año 2005 con valores adecuados, y si bien no tenemos un dosaje actual, podemos inferir que si no se aumentaron las dosis de los fármacos, está dentro del tercer grupo. 

Algunas de   las infecciones más frecuentes son:

Cytomegalovirus: 

En ausencia de profilaxis, la reactivación ocurre en 50-60% de los pacientes, de los cuales 20-30% desarrollan neumonitis, hepatitis o enteritis. Los síntomas más comunes son artralgias, y en el laboratorio el hallazgo más frecuente es leucopenia y trombocitopenia. Son menos frecuentes la neumonía, gastroenteritis, retinitis o hepatitis.

Nuestro paciente presenta un pp65 negativo por lo que descarto este diagnóstico.

Otros virus respiratorios como el virus sincicial respiratorio, parainfluenza, influenza y adenovirus son poco comunes.

Tuberculosis:

El riesgo de padecer TBC en los pacientes trasplantados está aumentado, con una incidencia de hasta un 15%. Es más frecuente una reactivación de una infección latente, aunque en zonas endémicas, puede ocurrir una infección nueva.

Pneumocystis jirovecii (P. carinii):

El riesgo es mayor durante los períodos de inmunosupresión intensa y la incidencia de infección es alta asociado a CMV. Existe un mayor riesgo con inmunosupresión que incluya corticoides. La ciclosporina puede contribuir al riesgo de infección y aumentar la mortalidad. La profilaxis debe ser indicada a menos que exista una contraindicación. En los receptores de trasplantes es generalmente una infección aguda o subaguda.

Neumonía de lenta resolución:

Puede presentarse hasta en un 15% de los pacientes internados por consolidaciones pulmonares. La mortalidad es  tres veces mayor en una NAC, y cinco veces mayor en NIH de lenta resolución.

Puede definirse como una falta de resolución radiológica luego de un mes de iniciado el cuadro.

Las causas pueden corresponder al un patógeno resistente o no diagnosticado, a la susceptibilidad del huésped (EPOC, alcoholismo, inmunodepresión, edad avanzada) o a la citoquinas responsables de modular la relación entre ambos.

La presencia de fiebre, leucocitosis y bacteriemia por más de 6 días pueden ser un factor de riesgo para que una neumonía no tenga una adecuada resolución. También pueden corresponder a otros patógenos como infecciones micóticas o por micobacterias. O por causas no infecciosas como neoplasias, enfermedades inflamatorias, drogas, enfermedades vasculares o TEP.

Las complicaciones como empiemas o abscesos también pueden explicar una neumonía de lenta resolución.

Dentro de las enfermedades difusas del parénquima pulmonar se encuentran las neumonías intersticiales idiopáticas. Son un grupo de enfermedades difusas de etiología desconocida. Existe una expansión del componente intersticial, un infiltrado de células inflamatorias, a veces acompañado por fibrosis. Una de ellas es la neumonía organizada criptogenética, que se puede definir como una forma idiopática de neumonía organizada. Se ha visto asociada a enfermedades del tejido conectivo, drogas, neoplasias y otras neumonías intersticiales.

Se da principalmente en personas de entre 50 y 60 años. Los pacientes presentan síntomas por lo menos  durante dos meses. La clínica es similar a la de una neumonía aguda de la comunidad, aunque más frecuente se presenten con tos no productiva, persistente, disnea y pérdida de peso. Al examen físico podemos encontrar rales y/o sibilancias. El laboratorio es inespecífico, con leucocitosis y VES aumentada.

En los estudios por imágenes se pueden observar opacidades alveolares difusas bilaterales, con volúmenes pulmonares normales, infiltrados lineales irregulares, nodulares o en panal de abejas, derrame pleural, engrosamiento pleural y cavitaciones, que se ubican más frecuentemente en la periferia y zonas basales.

La espirometría muestra un patrón restrictivo medio a moderado. La capacidad de difusión de gases está reducida, siendo reflejado en la hipoxemia durante el ejercicio, que está presente hasta en un 80% de los casos. En el lavado bronquiolo-alveolar se encuentra una proporción mayor de linfocitos, neutrófilos y eosinófilos y menor porcentaje de macrófagos que una neumonía aguda de la comunidad.

El diagnóstico es por exclusión, y es necesaria la biopsia pulmonar. 

Con respecto a patologías autoinmunes, creo que estamos frente a un paciente con una enfermedad autoinmune que, aunque se haya reemplazado el órgano de choque, no significa curación de la enfermedad.

La hepatitis autoinmune puede estar asociada con otros desórdenes autoinmunes (ej. Sme poliglandular autoinmune tipo). Algunos reportes aseguran que hasta un 36% de los pacientes con hepatitis autoinmune presentan otra enfermedad autoinmune asociada.

En la hepatitis autoinmune los anticuerpos anti Músculo liso y Factor Anti Núcleo (FAN), comúnmente desaparecen y reaparecen. Los títulos de auto-anticuerpos al diagnóstico, y el comportamiento de los mismos durante el tratamiento no son índices de la severidad ni del pronóstico de la enfermedad.

Los autoanticuerpos persisten elevados a títulos bajos en el 77% de los pacientes luego del trasplante y hasta un 20% de los pacientes puede desarrollar hepatitis crónica autoinmune.

Existe una larga lista de trastornos autoinmunes relacionados con la hepatitis autoinmune, entre ellos: Tiroiditis autoinmune, enfermedad de Graves, diabetes mellitus, insuficiencia suprarrenal, anemia hemolítica autoinmune, trombocitopenia autoinmune, artritis reumatoidea, lupus eritematoso sistémico (LES), fibrosis pulmonar, y pericarditis, entre otros.

Recordemos que nuestro paciente presenta internaciones previas por poliserositis y anemia hemolítica.

Al pensar en estos antecedentes y el actual título de FAN de 1/640, me pregunto si es posible la asociación entre hepatitis autoinmune y LES.

La superposición de Hepatitis Autoinmune (HAI) y LES es una condición rara (1.3-1.7%). Se han reportados algunos casos de HAI que desarrollaron LES años posteriores. Algunos autores recomiendan investigar LES en todo paciente con HAI.

Por otro lado la afectación hepática en el LES es poco frecuente. Existen reportes de casos de pacientes sin antecedentes, con hepatitis como primera manifestación de LES.

Por último, debo descartar la recurrencia de la hepatitis autoinmune. Esto se presenta del 17-35% de los pacientes en un tiempo de 5+/- 1 año aproximadamente, aunque puede darse hasta luego de 15 años postrasplante. En una serie de casos, la recurrencia fue asintomática en 4 de 7 pacientes. Los cambios histológicos pueden preceder a los bioquímicos hasta en un 23% de los casos.

Una inadecuada inmunosupresión es un factor de riesgo para la recurrencia, ya que aunque responden al aumento de la dosis de inmunosupresión, suelen ser más agresivas. Existen casos reportados de HAI recurrentes en hígados trasplantados, sin elevación de las transaminasas, como es el caso de nuestro paciente.

Como conclusión creo que la cronología en la solicitud de los diferentes estudios complementarios no ayudó a un razonamiento clínico lógico y ordenado ya que tenemos unas imágenes de TC que no se correlacionan con lo hallado en la espirometría. Y por otro lado, los títulos altos de FAN no juegan un rol claro en la enfermedad actual del paciente.

Entre las imágenes objetivas de una tomografía y la subjetividad de un estudio como la espirometría, tomaría a la primera como guía para continuar estudiando al paciente.

Creo que estamos frente a un paciente con una enfermedad autoinmune, y que la elevación de los anticuerpos puede corresponder a una reactivación de su hepatitis autoinmune, a otra enfermedad asociada como un LES o sólo una elevación asintomática e irrelevante de los mismos. Sólo podremos descifrar este interrogatorio a través de una biopsia hepática.

Lo que creo infrecuente es que esta autoinmunidad esté jugando un rol crucial en su disnea.

Mis diagnósticos presuntivos son: neumonía de lenta resolución o neumonía organizada criptogenética.

Propongo como conductas: continuar tratamiento antibiótico, indicar corticoides a dosis inmunosupresoras previa biopsia hepática y repetir la espirometría en un tiempo prudencial. Si aún continúan los interrogantes, realizar una tomografía de alta resolución.

El dosaje de AC anti-músculo liso y anti-LKM, junto con un proteinograma por electroforesis, nos ayudarían a estudiar su inmunidad.

Finalmente, si las dudas no se aclaran, realizar una biopsia pulmonar.

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