Discusión del caso clínico

Dr. Fabricio Racca
 

Voy a analizar el caso de un paciente varón de 42 años, con antecedentes de infección por HIV diagnosticado hace 13 años, en tratamiento antirretroviral hasta hace 2 meses, con último recuento de linfocitos CD4 de 201/mm³ en septiembre de 2009. A su vez, presenta serología positiva para VHC, es ex adicto a drogas inhalatorias, etilista y tabaquista, actualmente en tratamiento con tuberculostáticos (doble asociación) fase de consolidación e itraconazol por diagnóstico de tuberculosis e histoplasmosis ganglionar respectivamente, con leucocitosis severa (70.000/mm³) y trombocitosis. Se internó por probable intercurrencia infecciosa con foco respiratorio.

Como eje de estudio en nuestro paciente abordaré el trastorno hematológico e intentaré identificar las probables etiologías, los métodos de estudio correspondientes y su eventual tratamiento.

Para empezar, estamos ante la presencia de una hiperleucocitosis, y si bien existen numerosas causas, ante un valor mayor a 50.000 leucocitos/mm3, debemos descartar dos grupos de entidades nosológicas: las reacciones leucemoides y la proliferación clonal de neoplasias de origen hematológico.

La reacción leucemoide se define como el aumento de los leucocitos por encima de 50.000/mm³ que ocurre como respuesta a muchas enfermedades, sean infecciones agudas o crónicas, intoxicaciones, hemorragias o hemólisis severa, cetoacidosis diabética, quemaduras graves, neoplasias (riñón, mama y estómago) o neoplasias que infiltren la médula ósea y presentan una liberación masiva de leucocitos inmaduros a la sangre periférica, que puede confundirse con una leucemia mieloide crónica. Se observa un incremento exagerado de neutrófilos tanto maduros como en banda e inclusive inmaduros (blastos) con una desviación franca a la izquierda. El cromosoma Filadelfia es negativo, el índice de fosfatasa alcalina granulocitaria está muy elevado. 

Existen tres tipos de reacción leucemoide: mieloide, linfoide y monocitoide. Las reacciones leucemoides mieloides neutrofílicas son las más frecuentes; se deben a infecciones bacterianas y consisten en un aumento de neutrófilos encayados. Las reacciones leucemoides linfoides presentan una linfocitosis absoluta, donde se pueden apreciar linfocitos atípicos o “virocitos” y células inmaduras; se observa en las infecciones virales (mononucleosis y hepatitis) y posterior a vacunas. Las reacciones leucemoides monocíticas son raras y se observan en las parasitosis.

Para diferenciar una reacción leucemoide de la leucemia mieloide aguda, esta última cursa con un porcentaje alto de blastos en el frotis de sangre periférica, el examen de la médula ósea muestra un exceso de blastos clonales que desplazan al resto de la serie hematopoyética; o sea, anemia, leucocitosis y/o leucopenia y trombocitopenia.

La leucemia mieloide crónica cursa con esplenomegalia, el índice de la fosfatasa alcalina granulocitaria es baja y en el extendido de sangre periférica presenta todos los períodos de diferenciación de la serie mieloide, desde el blasto hasta el segmentado maduro, con un número elevado de eosinófilos y basófilos. Las técnicas citogenéticas o de hibridación fluorescente in situ, revelan la presencia del cromosoma Filadelfia.

Las infecciones que pueden producir un cuadro sanguíneo periférico que recuerden la leucemia mieloide aguda son la neumonía, septicemias, endocarditis bacteriana, meningitis y difteria. La leucemia linfocítica: tos ferina, mononucleosis infecciosa, infección por citomegalovirus, parotiditis y la linfocitosis infecciosa. La tuberculosis puede remedar a las leucemias mieloide, linfoide y monocítica.

Como mencionábamos en la presentación del caso clínico, nuestro paciente tiene diagnóstico de tuberculosis ganglionar, enfermedad marcadora de SIDA, siendo la principal causa de muerte en el tercio de los pacientes con HIV. Constituye la localización extrapulmonar más frecuente, con recuento absoluto de CD4<300/mm3, generalmente < 100/mm3 y con una edad promedio de 40 años. La fisiopatogenia se debería a la reactivación de un foco de tuberculosis latente o secundario a la diseminación hematológica, conocida como tuberculosis miliar o diseminada.

La localización más frecuente a nivel linfático son los ganglios cervicales (63 – 77 %) y supraclaviculares, unilaterales, con signo-sintomatología local. Generalmente no se acompaña de síntomas sistémicos, y las masas ganglionares pueden estar presentes 12 meses previos al diagnóstico. También se encuentra descripto en la literatura el compromiso a nivel linfático del hígado, con ictericia, trombosis de la vena porta e hipertensión portal. Además puede comprometer las arterias renales extrínsecamente y provocar hipertensión renovascular.

En un porcentaje no despreciable de pacientes, al momento del diagnóstico se presentan junto a otras enfermedades oportunistas, como en el caso de nuestro paciente, quien presenta diagnóstico de histoplasmosis.

El diagnóstico histopatológico y microbiológico le dan la certeza a este cuadro infeccioso para posteriormente realizar su respectivo tratamiento tuberculostático. El mismo no difiere del tratamiento de la tuberculosis pulmonar, aunque presenta hasta una cifra cercana al 30 % de “reacciones paradojales”; lo que significa que a pesar del adecuado tratamiento, el tamaño de las adenopatías, luego de un período en promedio de 6 semanas presenta un aumento de las mismas. Si bien esto no es del todo claro, se debería a una respuesta inmunológica desencadenada por la acción bactericida del tratamiento farmacológico, y sería más frecuente en aquéllos que reciben concomitantemente antirretrovirales o que presentan la enfermedad diseminada. La tasa de recaída es de aproximadamente 3,5 % a pesar de la realización correcta y los controles adecuados durante el tratamiento.

Ahora bien, creo conveniente plantear la posibilidad de que no sólo presente una localización aislada extrapulmonar, sino que sea parte de las manifestaciones de una enfermedad diseminada, la cual era conocida  como tuberculosis miliar, denominada originalmente de esta manera por su aspecto similar al grano de mijo que se evidenciaba en las lesiones del parénquima pulmonar. Presenta un patrón radiológico retículo-nodulillar característico, y actualmente denota una enfermedad progresiva, que en algunos casos están ausentes tanto la signo-sintomatología como el patrón imagenenológico característico, sobre todo en pacientes con enfermedad por el virus de la inmunodeficiencia humana.   

La patogenia puede deberse a tres tipos:

·         Enfermedad primaria progresiva, la cual se desarrolla dentro de los primeros seis meses desde la infección primaria, a nivel pulmonar con posterior diseminación por vía hematógena hacia los órganos más vascularizados como el hígado, el bazo, médula ósea y en cerebro.

·         Reactivación a partir de un foco infeccioso latente, con la consecuente erosión de los vasos linfáticos o sanguíneos e implantación en órganos a distancia. Generalmente se produce luego de años o décadas desde la primoinfección, en asociación a factores de riesgo demostrables como la coinfección con HIV, tratamiento con corticoides a largo plazo, conectivopatías, desnutrición, alcoholismo, ancianos, embarazo, cáncer, trasplantados de órgano sólido o médula ósea con tratamiento inmunosupresor.

·         Iatrogénica.

En cuanto al cuadro clínico es variable y  puede ser dividido en tres grupos:

·         Tuberculosis miliar aguda, que es aquella que se manifiesta inmediatamente posterior (rápida) al período de la primoinfección, o como resultado de la reactivación (severa) de un foco infeccioso crónico que puede presentarse como distrés respiratorio agudo del adulto o falla sistémica multiorgánica. Los hallazgos histopatológicos característicos son los granulomas caseificantes.

·         Tuberculosis tardía generalizada, es aquella que se refiere a la diseminación hematógena distante del foco primario, el cual no es aparente. En la era post antibiótica el foco generalmente es extrapulmonar y difícil de individualizar. Las manifestaciones son de tipo subagudas o crónicas, con fiebre prolongada de origen desconocido, o sudoración nocturna. En una revisión publicada por la revista CHEST en el año 1991, en los EEUU el 20% de los casos se realizaba el diagnóstico postmortem.

·         Tuberculosis no reactiva o anérgica, la cual es mucho menos frecuente que las anteriores, definida por sus características histológicas en las cuales no se evidencia granulomas, sino microabscesos con gran cantidad de bacilos, y respuesta predominantemente neutrofílica, por lo cual el diagnóstico es generalmente por aislamiento de BAAR en los cultivos respectivos. Clínicamente se caracteriza por cuadros que van desde sepsis hasta cuadros no específicos tipo tifoideos.

Como mención especial de acuerdo al caso presentado, la tuberculosis miliar, entre los múltiples órganos y sistemas afectados, compromete a nivel gastrointestinal el parénquima hepático con elevación de la fosfatasa alcalina (83 %), de las transaminasas (42 %), también puede presentarse como colecistitis, ictericia, ascitis y también con cuadro de pancreatitis.

Entre los hallazgos del laboratorio se destacan las alteraciones hematológicas como la anemia de tipo normocítica, normocrómica en un  50 % de los pacientes. El recuento de glóbulos blancos es generalmente normal, aunque también puede presentar en forma equitativa  leucopenia o leucocitosis o desviación hacia la izquierda. En algunos casos es una hiperleucocitosis, tipo reacción leucemoide que obliga descartar patología neoplásica hematológica primaria como la leucemia mieloide crónica, que puede ser imitada por una infección de estas características. Puede acompañarse de trombocitopenia o trombocitosis.

La eritrosedimentación se encuentra elevada al igual que otros reactantes de fase aguda. Dentro de las anormalidades del medio interno la más frecuente es la hiponatremia, y más raramente la hipercalcemia.           

La piuria estéril está presente hasta un 32 % de los pacientes con tuberculosis miliar.

Como relevante en cuanto al diagnóstico por imágenes de esta entidad y en relación al caso en discusión, entre un 14 - 55 % de los casos según las series, presentan radiografía de tórax normales.

Es relevante en estos pacientes la realización de un fondo de ojo, ya que la presencia de tubérculos a nivel de la coroides es patognomónico.

Recordar que el aislamiento de BAAR en los hemocultivos con la técnica de lisis-centrifugación en pacientes con infección por HIV y tuberculosis es mayor que en pacientes no HIV con tuberculosis diseminada.

En numerosas series se describe el rédito elevado del aislamiento por histopatología de muestras biópsicas hepáticas (91 – 100 %) en comparación con el rédito en la médula ósea (31 – 82 %)  y transbronquial (72 – 63 %).

Como hacíamos referencia previamente, el otro gran grupo de patologías a descartar son las neoplasias hematológicas de origen clonal. Estamos hablando de la leucemia mieloide crónica, que pertenece al grupo de los síndromes mieloprolierativos crónicas, junto con la policitemia vera, la trombocitosis escencial y la mielofbrosis con metaplasia mieloide.

Esta entidad representa el 15 – 20 % de los casos de leucemia en adultos, con predominio en el sexo masculino y con un promedio de edad de los 50 años. Como factores predisponentes sólo se describe la exposición a radiaciones ionizantes y el benceno, aunque raramente se identifican estos tóxicos.

Se caracteriza por la producción descontrolada de granulocitos maduros, predominantemente neutrófilos, aunque también puede presentar tanto eosinofilia como basofilia.

Presenta tres fases a lo largo de su desarrollo:

Fase crónica (85 % al diagnóstico): gran aumento del pool de los progenitores, seguido de leucocitosis en sangre periférica, y habitualmente trombocitosis. La fosfatasa alcalina presenta valores anormalmente bajos y la signo-síntomatología es inespecífica como náuseas, dolor abdominal, esplenomegalia (48 – 76 %), hepatomegalia, hiperplaquetosis (15 – 34 %), pérdida de peso y en algunas oportunidades signos de sangrado secundario a disfunción plaquetaria. Hasta un 50 % de los pacientes se encuentra asintomático al momento del diagnóstico, con el hallazgo incidental en el laboratorio.

Un signo característico de la LMC es el hiato leucémico que es la presencia del gran porcentaje de mielocitos con respecto a los metamielocitos maduros.

Durante esta fase, el estudio histopatológico de la médula ósea evidencia hiperplasia granulocítica, incremento de la fibrosis reticulínica y de la vasculatura, aunque estos signos no son patognomónicos.

Inevitablemente en el transcurso de 3 a 5 años, la fase crónica progresa a la fase de aceleración en un 45 % de los casos; o lo que es más habitual (55 %) que evolucione directamente sin la fase previamente mencionada a la crisis blástica, la cual se comporta como una leucemia mieloide aguda. Presenta una tasa de sobrevida media de 12 meses en aquellos pacientes que presentaban una segunda fase crónica postratamiento y de 6 meses en aquellos que no. Los criterios de crisis blástica son:

·         Blastos > 20 % en SP o >30 % en MO

·         Blastos + Promielocitos > 30 % en SP o >50 % MO

·         Presencia de infiltración blástica extramedular

·         Nuevas anomalías genéticas (60 -80 %)

El diagnóstico de este tipo de entidad hematológica se basa en la conjunción del cuadro clínico, los hallazgos mencionados del laboratorio, como la leucocitosis con desviación hacia la izquierda, o la presencia de formas inmaduras de la serie granulocítica en sangre periférica como en médula ósea, los valores por debajo del límite normal del índice de la fosfatasa alcalina y la detección por genética molecular de una traslocación característica entre los cromosomas 9 y 22, llamado cromosoma Philadelfia. Esta translocación da lugar a la unión del oncogén ABL del cromosoma 9 y el oncogén BCR del cromosoma 22, originando una fusión anormal oncogen BCR-ABL, también relacionado a esta enfermedad.

Brevemente quisiera mencionar dos entidades, por presentar características que la diferencian de la LMC, que si bien se encuentran íntimamente relacionadas, pertenecen a una interposición de síndromes mieloproliferativos crónicos/síndromes mielodisplásicos:

·         Leucemia mieloide crónica atípica: es denominada a aquella displasia granulocítica, aunque de manera imperfecta por la OMS por carecer del gen fusión BCR-ABL. Generalmente presentan menor tiempo de sobrevida, pobre respuesta a la terapéutica, y progresa con incremento de la leucocitosis, trombocitosis, organomegalia, infiltrados extramedulares, y en algunos casos no progresan a leucemia aguda. Pobre respuesta al tratamiento y menor tasa de sobrevida.

·         Leucemia neutrofílica crónica: esta entidad también carece del gen fusión  BCR-ABL, caracterizado por hiperplasia de granulocitos maduros tanto en sangre periférica como en médula ósea, hepatoesplenomegalia y a diferencia de la LMC, el valor de la fosfatasa alcalina se encuentra elevado. La sobrevida es corta, con efectividad errática a la terapéutica y en algunos responden a la administración con interferón.

El diagnóstico de la leucemia mieloide crónica se realiza mediante:

·         Citometría de flujo      

·         Citogenética e Inmunofenotipificación

·         Genética molecular (PCR)

Las herramientas para la leucemia mieloide crónica son:

·         Trasplante alogénico de médula ósea. Potencialmente curativo en pacientes jóvenes en fase crónica con tasa de remisión de hasta el 60 % a los 4 años. Requiere de un donante HLA idéntico compatible. Algunos autores lo plantean en la fase acelerada y crisis blástica como variable terapéutica.  

·         Inhibidores de la Tirosincinasa como el imatinib mesilato que inhibiría la proteína que regularía la producción de células neoplásicas hematológicas. Este fármaco permite el control de la enfermedad durante períodos prolongados aunque no es curativo. Es la 1^er opción en la fase crónica, con elevada remisión hematológica y de los síntomas. También se utiliza en el seguimiento post trasplante.

·         Citotóxicos como la Hidroxiurea – Interferón alfa, con altas tasas de remisión hematológica, mejoría de los síntomas y signos (esplenomegalia). Actualmente en desuso, serían una opción ante la imposibilidad de las opciones anteriores.

Como conclusión, con la demostración del cromosoma Filadelfia, creo que debiéramos darle certeza a este cuadro con el análisis por genética molecular de la presencia del oncogen BCR-ABL, y luego en conjunto con servicio de Hematología indicar el comienzo de tratamiento con imatinib mesilato.

Como otras conductas planteo si el cuadro infeccioso no fuera aislado en la anatomía patológica de la médula ósea, evaluar diagnóstico por estudio histopatológico hepático.

También considerar:

·         Control y tratamiento de ambas patologías infecciosas oportunistas.

·         Control del medio interno.

·         Retomar tratamiento antirretroviral.

·         Apoyo psicopedagógico.

·         Evaluación del trasplante de médula ósea.

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