Discusión

    El presente estudio fue diseñado para aportar conocimientos sobre uno de los efectos tóxicos  más preocupantes en el momento actual de la terapia antirretroviral: las alteraciones relacionadas a la hiperlactacidemia, con su expresión más grave, la   acidosis láctica,  de baja incidencia pero alta mortalidad, y su forma asintomática,   con consecuencias presentes y futuras aún inciertas.

Es necesario diferenciar los diferentes estados de hiperlactacidemia, que incluyen formas de hiperlactacidemia crónica asintomática y  la  acidosis láctica severa. Algunos autores agregan además a la hiperlactacidemia sintomática en el contexto de lipodistrofia asociada a tratamiento con INTR,  caracterizada por lipoatrofia, pérdida de peso y disfunción hepática, con aumento de aminotransferasa y bajos niveles de albúmina, colesterol,  triglicéridos, glucosa e insulina, que la diferencian de la lipodistrofia atribuida a los inhibidores de la proteasa.

    El cuadro de acidosis láctica severa, aguda y potencialmente fatal, es una toxicidad  poco frecuente  relacionada a los INTR. Se caracteriza por la presencia de nauseas,  vómitos, dolor abdominal, debilidad y disnea a lo que se agrega falla respiratoria y arritmias que pueden provocar la muerte. Los valores de lactacidemia se encuentran por lo general por encima de 5 mmol/L y el pH por debajo de 7.35. Aunque pueden observarse acidosis sintomática con cifras mayores a 2 mmol/L esto no es lo más frecuente, aumentando la gravedad  en relación directa a los niveles de lactacidemia. El tratamiento se basa en la suspensión inmediata de la terapia antirretroviral, brindar adecuada oxigenación en los tejidos reduciendo la demanda con sedación y ventilación, siendo controvertida la posibilidad de alcalinizar la sangre.

En nuestro estudio, sobre 169 pacientes en seguimiento durante un año -146 de los cuales recibían tratamiento antirretroviral-,  dos presentaron acidosis láctica severa. Esto implica una incidencia de 1.26% para el total de pacientes (riesgo o incidencia acumulada de 0.0126) y de 1.44% (0.0144) o 14.4 casos/mil personas año para los pacientes tratados, cifra superior a las estimaciones de otros estudios, en general retrospectivos, que la ubican entre 1,3 y 3.9 casos por mil personas año bajo tratamiento antirretroviral.

    Los dos pacientes fueron mujeres, y pertenecían al grupo de pacientes en tratamiento antirretroviral. Ambas recibían  INTR (didanosina y estavudina) asociados a un IP (atazanavir) y presentaban  cargas virales menores a 50 copias lo que demostraba efectividad y  buena adherencia al tratamiento. Reunían entonces los dos factores de riesgo que surgen como importantes en los distintos  estudios- en general retrospectivos y de bases de datos de cohortes-, sexo femenino y tratamiento con inhibidores nucleósidos.

Alrededor de un 50% de las personas con acidosis láctica relacionada a INTR presentan esteatosis hepática, que puede llevar a falla hepática, agravando la severidad propia del cuadro que tiene una elevada mortalidad (33 a un 57% según las series publicadas). Las dos pacientes detectadas en nuestro estudio presentaron aumento de enzimas hepáticas (ALT Y AST) siendo mayor en diez veces en uno de los casos, con hepatomegalia y signos de esteatosis hepática en la ecografía. La discontinuación inmediata de las drogas antirretrovirales fueron la principal razón que dos complicaciones serias y con riesgo de vida, se resolvieran favorablemente. Si bien el cuadro clínico de ambas pacientes revirtió en pocos días, las alteraciones de laboratorio hepático y la lactacidemia demoraron entre uno y dos meses para retornar a sus valores basales.

    Ninguna de las pacientes presentaron recidivas luego de la restauración de la terapia antirretoviral. En los nuevos esquemas de tratamiento se mantuvo al atazanavir, remplazando al ddI/d4T  por AZT/3TC en un caso y abacavir por estavudina en el otro. Es de destacar que se han observado  nuevos episodios de acidosis láctica cuando los pacientes  son re-expuestos a los INTR. En general se trata de evitar que se incluya estavudina o la asociación de estavudina y didanosina, fármacos a los que se atribuye mayor capacidad de generar esta complicación.

    En nuestro trabajo, la estimación de la prevalencia de hiperlactacidemia asintomática en la visita basal fue del 8.9 % para el grupo tratado, cifra que coinciden con los datos de la mayoría de los estudios. En el grupo control no tratado fue mayor que en el de Moyle (4.3% vs.2%), pero este último fue un estudio retrospectivo. Durante el seguimiento el 11,8% de nuestros pacientes  desarrollaron hiperlactacidemia, contra el 5.1% en el grupo de no tratados. El riesgo a presentar hiperlactacidemia de los pacientes en tratamiento fue dos veces mayor, hecho que se confirma en el seguimiento de los pacientes (2.29 mayor). Importa destacar que en el análisis del seguimiento se incluyeron sólo a los 155 pacientes que no presentaron hiperlactacidemia al comienzo.

    Con respecto a los valores de lactacidemia medios, a diferencia del trabajo de Moyle, donde los valores no difirieron entre los pacientes tratados y los no tratados, se encontró una diferencia significativa a favor del grupo tratado (0.1922 mmol mayor de lactacidemia; p:0.048).

    Analizando el riesgo a presentar hiperlactacidemia en el seguimiento de los pacientes tratados se observó que permanece constante a través de los intervalos de visitas, aumentando el riesgo acumulado. Datos limitados de dos cohortes sugieren que las elevaciones asintomáticas de ácido láctico permanecen estables y no son predictivas de enfermedad sintomática, lo que relativisaría la utilidad del monitoreo con lactacidemias en los pacientes bajo TAAE.

Otro aspecto importante que se analizó en el estudio fueron los factores de riesgo asociados a la hiperlactacidemia asintomática. De las diferentes drogas antirretrovirales la estavudina fue quien se asoció con mayor riesgo de hiperlactacidemia. Los datos en la visita basal, como en las de seguimiento mostraron un riesgo 3.25 mayor de presentar hiperlactacidemia en pacientes que eran tratados con esquemas que incluían este nucleósido que para aquellos que no lo incluían. Este hecho no se observó en los otros INTR e  inclusive,  en esquemas que contenían AZT el riesgo era claramente menor comparado con los esquemas con d4T.

    No se demostró que el tiempo previo de tratamiento aumentara el riesgo de hiperlactacidemia. Debe apuntarse que la media de tratamiento previo era elevada (29.7 meses) y que todos los pacientes tratados habían recibido drogas por lo menos durante tres meses. Tampoco existieron diferencias significativas en el tiempo medio de tratamiento entre los pacientes que presentaron hiperlactacidemia y los que no la presentaron en las visitas ulteriores.

    Analizando la asociación entre hiperlactacidemia y las diferentes variables de laboratorio, los datos relevantes en nuestro trabajo fue que la chance de presentar hiperlactacidemia era mayor en pacientes con hipertigliciridemia (5.68 veces más), con hipercolesterolemia (3.21 veces mayor) y de AST (4.15 veces).

    No se observó relación entre hiperlactacidemia e hiperglicemia ni las restantes variables de laboratorio. Tampoco se encontró asociación significativa con  la edad, el sexo ni con el peso de los pacientes.