Discusión del caso clínico

Dr. Javier Montero
 

Estamos frente a un anciano e inmunodeprimido, que se interna por un  síndrome de impregnación y fiebre de varios meses de evolución, detectándose durante la misma una candidiasis sistémica por C. Parapsilosis, con respuesta parcial al tratamiento habitual, y posterior falla multiorgánica que lo lleva a la muerte. Voy a proponer dos procesos de razonamiento para intentar comprender que le pasó a este paciente.

El primer planteo diagnóstico que explicaría todo es la candidiasis sistémica. Las infecciones fúngicas han sido una causa importante de morbimortalidad en las últimas dos décadas debido a un importante aumento en su incidencia, consecutivo a la mayor sobreviva de pacientes inmunocomprometidos,  a la eclosión de los trasplantes de órganos, al frecuente empleo de dispositivos endovasculares, antibióticos de amplio espectro y drogas inmunosupresores. En definitiva, su incidencia va paralela al aumento en el número de enfermos con algún grado de inmunodepresión, considerándose una infección inherente al progreso médico. La mayoría de las infecciones sistémicas por levaduras son producidas por las diferentes especies de Candida. Para este género invada el torrente sanguíneo e infecte determinados órganos, es necesario que se altere el equilibrio ecológico inicialmente y que luego fracasen los mecanismos defensivos del organismo. Por esto, tanto la inmunidad natural, a través de las barreras físicas y químicas, y de las células fagocíticas de la sangre, como la adquirida, preferentemente la inmunidad celular, son importantes para evitar la infección por estos microorganismos. La mayoría de los factores de riesgo para la adquisición de candidemia son muy comunes en pacientes hospitalizados. Algunos de estos factores actúan produciendo inmunosupresión (neutropenia, malnutrición, quimioterapia, radioterapia, etc.); otros facilitan la ruta de infección (cateter, quemaduras, colonización previa) pero lo más frecuente es que exista una combinación de factores. La lista de condiciones predisponentes para desarrollar candidemia son: el SIDA (asociado o no a la infección por VIH), las inmunodeficiencias primarias, enfermedades oncohematológicas en tratamiento quimioterápico, radioterapia, trasplante de médula ósea y órganos sólidos, tratamiento esteroideo y citotóxico prolongado, antibióticoterapia de amplio espectro, cirugía abdominal extensa, persistencia de catéteres endovasculares, hospitalización prolongada, nutrición parenteral y el síndrome de malnutrición crónica. De éstas, las tres más importantes son la neutropenia, los defectos en la inmunidad celular y la alteración de la flora microbiana secundario a la utilización de antibióticos de amplio espectro.

El caso en discusión presentó varias condiciones para desarrollar una infección sistémica por Candida: precisó una internación prolongada para estudio, en nuestro hospital y en otro (H. Carrasco), había recibido tratamientos antibióticos variados, era un paciente anciano, portador de una hepatopatía crónica de probable origen etílico, presentaba signos evidentes de malnutrición y se constató linfopenia (CD4+ <200/ml) durante su internación. En conclusión, era un paciente inmunodeprimido con altas chances de tener este tipo de infecciones. Es sabido que la vejez es un factor que predispone a padecer un grado variable de inmunodeficiencia, básicamente a partir de una menor capacidad fagocítica de los neutrófilos. La malnutrición es común en los ancianos y etilistas crónicos. El defecto inmunitario en estos casos es básicamente una inmunodeficiencia de las células T evidenciado por un recuento bajo de éstas, alteraciones en la respuesta a los antígenos y una disminución en la producción de citoquinas (interferón), lo que se asocia a un déficit de la actividad citotóxica. Quizás esta condición sea la responsable del recuento bajo de CD4+ en este paciente, si bien deberíamos nombrar a la Deficiencia Idiopática de Linfocitos CD4+, entidad descripta hace varios años, caracterizada por el déficit de estas células en número menor de 300/mm3 por lo menos en dos oportunidades, sin evidencia de infección por VIH o tratamientos que puedan asociarse a recuento bajo de las mismas.  Nuestro paciente cumple los requisitos para el diagnóstico, excepto que falta una determinación más de linfopenia CD4+. Por último, en el individuo sano, el 90 % de las células del sistema retículo endotelial están localizadas en el hígado (células de Kupffer). Este sistema desempeña un papel fundamental en los mecanismos defensivos contra las infecciones. Los pacientes cirróticos, sobre todo los que desarrollan infecciones bacterianas, presentan una alteración acusada de estas células. Este hecho, junto con la observación de que la mayoría de los gérmenes aislados en cirróticos son los gramnegativos de origen entérico, sugiere que la patogenia de estas infecciones estaría en relación a la traslocación bacteriana, siendo quizás la causa final de muerte en este paciente. Con estos antecedentes me sobra para justificar porqué pudo haber desarrollado una candidiasis sistémica, y ésta es mi primera impresión diagnóstica: un paciente inmunodeprimido por múltiples causas (edad avanzada, hepatopatía crónica, malnutrición asociado a enfermedad crónica y etilismo) que desarrolló una candidiasis sistémica crónica, responsable del síndrome de impregnación febril, que lo llevó a la muerte, favorecido quizás por una infección bacteriana aguda.

Ahora bien,  mi segundo planteo de correlación de hechos surge a partir del tipo de cándida que se encontró tanto en los hemocultivos, como en el cultivo de tejido de biopsia hepática y médula ósea: la C. Parapsilosis. En los últimos años ha aumentado el aislamiento de cándida no albicans, entre éstas la C. glabrata, C. parapsilosis, C. tropicalis, y C. krusei. La aparición de candidemia en las unidades de receptores de médula ósea, donde los enfermos están en habitaciones especialmente diseñadas para evitar infecciones cruzadas, confirma el origen endógeno de la mayoría de las infecciones por Candida que se adquieren a partir de una colonización previa. Sin embargo, la infección por C. Parapsilosis suele adquirirse en el hospital. Penetran en el  organismo a través de catéteres, sondas o inyecciones intravenosas, estando muchas veces presente en las manos del personal sanitario (entre el 17-75 % son portadores). Se asocia con  fungemia, endocarditis, artritis séptica, y peritonitis en pacientes inmunocomprometidos. Como fuentes exógenas fácilmente contaminadas, se han identificado a las soluciones de alimentación parenteral, los catéteres endovasculares y el personal sanitario. Es la menos patógena de las especies, con una mortalidad cruda atribuible del 30 %, mientras que la mortalidad media de las otras especies es del 78 %. Si bien los factores que influyen en la tasa elevada de mortalidad de las infecciones fúngicas son múltiples, los más importantes son la enfermedad de base grave (cáncer o neutropenia prolongada), la gravedad del estado clínico y la persistencia de los hemocultivos positivos.

Es probable que este paciente haya adquirido esta infección durante su larga estadía hospitalaria y quizás sea el responsable del desenlace final del cuadro. Ahora, si esta infección está generalmente asociada a la estadía hospitalaria y el el síndrome febril lo presentaba desde mucho tiempo antes de internarse, estoy obligado a pensar que este paciente tenía otra enfermedad que lo lleva al hospital (Carrasco primero y Centenario después), donde posteriormente desarrolla la fungemia por C. Parapsilosis. De este razonamiento surge mi segundo planteo del caso clínico: paciente inmunodeprimido, por las causas ya citadas, que tenía una enfermedad de base responsable del síndrome febril prolongado, que sufrió una colonización por C. Parapsilosis durante su larga estadía hospitalaria con posterior desarrollo de una fungemia que terminó con la vida de éste. Y la pregunta obvia es… ¿cual es la enfermedad responsable de este síndrome febril prolongado? De eso se trata esta segunda parte.

Este paciente ingresa al Hospital I. Carrasco con un síndrome de impregnación febril y  patrón de colestasis hepática en el laboratorio (FAL de 1800 U/L, GGT 500 U/L, TGO 200 U/L, TGP 130U/L, con hiperbilirrubinemia mínima). Mas allá de su hepatopatía crónica de probable origen etílico en fase cirrótica incipiente, evidenciada por claros signos de hipertensión portal (varices esofágicas y esplenomegalia homogénea) y posteriormente confirmada por  biopsia (fibrosis portal expansiva con puentes focales), este paciente tenía una enfermedad hepática con características infiltrativa-granulomatosa que me parece básico en el análisis retrospectivo. El granuloma es una lesión nodular delimitada, formada por un agregado compacto de histiocitos activados (células epiteloides) que pueden fusionarse formando células multinucleadas, linfocitos y células plasmáticas. A menudo existe necrosis central y los linfocitos se disponen en la perisferia de la lesión. Éstos alcanzan un tamaño que varían entre 50 y 300 um; si tenemos en cuenta que un cilindro hepático obtenido por punción tiene 2 cm y 1 mm de anchura (100 um), y que los cortes que se obtienen para microscopía convencional presentan unas 4 um de grosor, los granulomas pueden pasar inadvertidos si no se examinan varios cortes. Por otra parte al tener una inmunodepresión celular, como la de este caso (linfocitos CD4+ 180) el granuloma no se desarrolla adecuadamente. Teniendo en cuenta ésto, interpreto entonces, que ese patrón de granulomatosis hepática en el laboratorio tiene mayor peso que la biopsia sin granulomas, y me permite pensar a éste caso como un síndrome febril con granulomas hepáticos.

Existen numerosas causas de granulomatosis hepática, siendo las enfermedades infecciosas las más importantes. Pueden ser bacterianas, como la TBC y otras micobacterias, los gérmenes comunes (estafilococcemias y bacteriemias por bacilos gramnegativos), brucelosis, actinomicosis, tularemia; fúngicas como la histoplasmosis, criptococosis, candidiasis, coccidioides y blastomicosis entre otras; parasitarias como la esquistosomiasis, ascaridiasis, amebiasis, toxoplasmosis, leishmaniasis; y víricas, menos frcuentes (CMV y VEB). La Sarcoidosis es la causa sistémica no infecciosa más frecuente. Otras son las colagenopatías. Diversos fármacos pueden ser responsables del cuadro (quinidina, fenitoína y alopurinol entre otros). Tumores como los linfomas hodgkin y no-hodgkin, adenocarcinomas y hepatocarcinomas,  y  muchas otras enfermedades. ¿Cual de estos procesos puede haber tenido este paciente? Voy a nombrar algunos.

La infección sistémica por M.Tuberculosis en ancianos suele presentarse de forma solapada con un síndrome de impregnación febril sin signos clínicos ni radiológicos claros de afección pulmonar. En la tuberculosis miliar, la hepatitis granulomatosa  está presente en un 90 % de los casos, y suele estar acompañada de afección de otros órganos (bazo, médula ósea, etc). Si bien nuestro paciente tenía un antecedente de exposición, nunca se encontró el bacilo (esputo, BAL, biopsia de MO, biopsia hepática y ADA en líquido ascítico negativos). Retrospectivamente, creo que éste paciente no tenía una tuberculosis.

Los microabsesos hepáticos múltiples por gérmenes comunes, suelen presentarse en pacientes con algún grado de inmunodepresión (ej. DBT) a partir de un foco abdominal, los más comunes son las afecciones de la vía biliar, del apéndice cecal, los divertículos colónicos,  y las hemorroides infectadas, entre otras. Muchas veces no se encuentra un foco claro. Los gérmenes habituales son los bacilos gramnegativos (E. Coli, K. Pneumoniae, P. Vulgaris, E. Faecalis) y anaerobios (Bacteroides, Clostridium). La formación de microabsesos es más común en las infecciones por estafilococos. Son comunes las formas de presentación insidiosas en ancianos, que producen afección del estado general y escaso dolor abdominal. Este paciente anciano traía una enfermedad febril de largo tiempo, dolor abdominal, hepatomegalia y laboratorio de granulomatosis hepática, que cuando se trató con ceftriaxona y ciprofloxacina (por una PBE en su primera internación) dejó de hacer fiebre, reapareciendo luego de la suspensión en nuestro hospital. Si bien es mucho tiempo de enfermedad para pensar en una causa bacteriana y los hemocultivos fueron repetidamente negativos, no me extrañaría si presentase múltiples microabsesos hepáticos teniendo en cuenta el antecedente de hemorroides internas, várices rectales y diverticulosis colónica.

Las micosis se observan especialmente en inmunodeprimidos y presentan una distribución geográfica particular. La candidiasis diseminada crónica suele verse en pacientes durante una neutropenia profunda o tras la recuperación de la misma, generalmente secundario a tratamiento quimioterápico por enfermedad hematológica. No hay evidencias suficientes para pensar que este paciente haya tenido factores de riesgo claros para el desarrollo de esta infección sistémica, por lo menos antes de su internación en el Hospital Carrasco, si bien es una posibilidad. En el análisis retrospectivo, tampoco tengo evidencias de infección por H. Capsulatum (los cultivos de médula ósea, hígado, sangre, BAL, y estudios sexológicos fueron negativos).

Dentro de las enfermedades parasitarias, quiero nombrar a la Esquistosomiasis, dado el antecedente de visitas a Brasil y Paraguay. El S. Mansoni luego de penetrar por la piel se estaciona en el territorio de la vena mesentérica inferior (colon descendente y recto-sigma), donde crece y deposita sus huevos generando un proceso de inmunidad retardada, con producción de granulomas y fibrosis reactiva. Muchos de esos huevos embolizan en el hígado produciendo la misma reacción de hipersensibilidad celular que puede llevar a la cirrosis hepática con patrón presinusoidal, manifestándose luego de, por lo menos, 10 años de enfermedad, en forma de hepatomegalia con  posterior desarrollo de hipertensión portal secundarios a la intensa reacción fibrosa que provocan los granulomas hepáticos causados por la presencia de huevos de parásitos evidenciados en la biopsia hepática. La ausencia de lesiones rectales compatibles con infección por S. Mansoni y la ausencia de síndrome clínico de hipertensión portal de tipo presinusoical, me alejan este diagnóstico.

No debemos olvidarnos de los linfomas. Los Linfomas Hodgkin tipo DL (depleción linfocitaria) suele verse en ancianos, dando formas diseminadas con frecuente adenopatías en diversos territorios, fiebre y afectación de médula ósea, pancitopenia y hepatomegalia. Pueden ser muy difíciles de distinguir de los linfomas No-Hodgkin diseminados, quienes también se manifiestan de esta manera. En el análisis retrospectivo lo creo poco probable ya que nunca se evidenciaron adenopatías en los estudios por imágenes, ni evidencia de infiltración linfocitaria en la biopsia hepática y de médula ósea. Generalmente cuando se el hígado se expresa la enfermedad suele estar diagnosticada.    

De este análisis surge mi planteo final sobre la historia natural de la enfermadad de éste paciente. El síndrome febril prolongado estaba dado por una enfermedad granulomatosa del hígado, evidenciado por un franco patrón de colestasis en el laboratorio y hepatomegalia en los estudios por imágenes, de causa infecciosa (microabsesos por gérmenes comunes o micótico) en el contexto de una inmunodepresión celular, que lo lleva a una internación prolongada. Durante la misma sufre un cambio de su flora habitual desarrollando una infección sistémica por C. Parapsilosis que explica la mayoría de los hallazgos encontrados durante su internación en nuestro hospital, y que lo lleva a la muerte, quizás favorecido por una infección bacteriana sobreagregada.