Discusión del caso clínico

Dr. Pablo Campi
 

Se discute el caso de una paciente joven, sin factores tradicionales de inmunodepresión, que ingresa por un cuadro febril, con afección de pares craneales y compromiso del tronco encefálico en la RMI. Este cuadro muestra una franca mejoría inicial, en principio asociada al uso de ampicilina y aciclovir durante 6 semanas, recidivando luego de un mes de haber suspendido el tratamiento.
 

Dentro de los posibles diagnósticos diferenciales de una lesión bulbo-protuberancial, podemos considerar:

1) Enfermedad isquémica: Millard-Gubler, Foville, otras.

2) Inflamatoria: esclerosis múltiple; encefalitis de tronco paraneoplásica (autoinmune?); colagenopatías y vasculitis (Behcet); neurosarcoidosis; otras.

3) Infecciosa: bacteriana, viral, micótica o parasitaria.

4) Neoplásica: glioma de tronco encefálico; otros tumores primarios o mtts.

5) Metabólica - Tóxica: encefalopatía de Wernicke; enfermedad de Leigh; mielinólisis pontina central; otras.

6) Degenerativa: parálisis supranuclear o bulbar progresiva; otras.

7) Estructural: malformación de Arnold-Chiari; siringobulbia; otras.

Teniendo en cuenta los antecedentes de la paciente, así como que se trata de un cuadro remitente y recidivante, mediando sólo tratamiento ATB, podemos descartar entre estas causas a la patología isquémica del tronco encefálico, las causas tóxico-metabólicas, las enfermedades estructurales y también las neoplasias del SNC.

No obstante, dada su trascendencia clínica, quisiera mencionar dentro de estas últimas a dos tumores que se podrían presentar inicialmente con un cuadro clínico compatible con el de la paciente:

El glioma de tronco encefálico se presenta habitualmente en niños y adultos jóvenes; comienza habitualmente en la protuberancia e infiltra todo el romboencéfalo con efecto de masa a nivel ventricular. Tiene buena respuesta al tratamiento radiante más corticoides. En el caso a discutir, la paciente no recibió ninguno de estos tratamientos, presentando, no obstante, una mejoría clínica e imagenológica inicial, lo que aleja este diagnóstico, al igual que el de linfoma primario de tronco encefálico. Los linfomas primarios de SNC han incrementado su incidencia en las últimas décadas, aún en pacientes inmunocompetentes; en estos casos a menudo no tienen manifestaciones fuera del SNC. No obstante, en un 70% de los casos la lesión es supratentorial. Si bien pueden llegar a desaparecer con el tratamiento con corticoides, no es el caso de la paciente.

Otra manifestación de patología neoplásica a este nivel es la encefalitis de tronco paraneoplásica. Se cree que ésta sería un fenómeno autoinmunológico, dado que varios antígenos expresados por el tumor y que actúan como inmunógenos se encuentran presentes en determinados grupos neuronales. Tal es el caso del AgHu, presente en carcinomas de células pequeñas de pulmón, en el cual la presencia de anticuerpos anti-Hu se asocia a la manifestación paraneoplásica. Lo mismo ocurre con el AgMa2, asociado al adenocarcinoma de pulmón. No obstante, la paciente no mostró clínicamente ni en un screening básico (Rx tórax, ecografía abdomino-renal, examen ginecológico), evidencia de tumor primario no diagnosticado previamente, lo que lo hace un diagnóstico diferencial alejado.

Dentro de las enfermedades inflamatorias, no podemos dejar de considerar a la Esclerosis múltiple, enfermedad desmielinizante en placas del SNC, que se presenta más frecuentemente en mujeres de la 2da y 3ra décadas de vida y que en un 80% de los casos evoluciona de manera remitente-recidivante, evolución habitualmente asociada al tratamiento con corticoides, aunque puede darse de manera espontánea. Para su diagnóstico se requiere evidencia de al menos dos lesiones clínicas o imagenológicas, o bien su asociación a una banda oligloclonal en el proteinograma por electroforesis del LCR. Estos hallazgos no estuvieron presentes en la paciente, que pareció presentar una franca relación causa-efecto con el tratamiento instaurado.

Otro diagnóstico diferencial de lesiones a este nivel es la vasculitis, ya sea localizada en el SNC, como asociada a una enfermedad sistémica. La vasculitis primaria del SNC es una enfermedad de pequeñas arterias y arteriolas, más común en varones mayores de 40 años, sin asociación clara a FAN o ANCA; el LCR muestra pleocitosis linfocítica e hiperproteinorraquia. Las lesiones pueden ser únicas o múltiples, isquémicas o hemorrágicas. Si bien para su diagnóstico la arteriografía supera a la RMI y la certeza sólo la da la biopsia, la evolución clínica de la paciente no es compatible con esta enfermedad librada a su evolución natural y, una vez más, parece haber una clara relación causa-efecto con el empleo de ampicilina y aciclovir. En el caso de una vasculitis secundaria, a menudo no existen manifestaciones fuera del SNC de la enfermedad isquémica causante. Se asocian a esta forma de presentación enfermedades como el LES, la crioglobulinemia o la esclerodermia. Si bien la paciente tiene el antecedente de lesiones ulceradas en mucosas y refiere artralgias, éstas, por sus características, no constituyen ninguno de los criterios diagnósticos de las colagenopatías mencionadas y además no hubo ninguna alteración del laboratorio inmunológico.

Un punto álgido de las consideraciones sobre la paciente se encuentra en la presencia de lesiones ulceradas orales desde hace cuatro años, múltiples, dolorosas y que remiten espontáneamente en aproximadamente 10 días, presentando varios episodios al año. La causa más común de aftas orales es la estomatitis aftosa recurrente, trastorno relacionado con el estrés, infecciones, factores hormonales, alergia alimenticia y algunos detergentes de pastas dentales, entre otros. Enfermedades sistémicas asociadas a la presencia de aftas son el esprue celíaco, la enfermedad inflamatoria intestinal, la neutropenia de cualquier causa, los déficits de vitaminas B1, B2, B6 y B12, ácido fólico, hierro y zinc. En la enfermedad de Behcet, tienden a ser múltiples, extensas y remiten espontáneamente en 10 días, requiriendo para el diagnóstico la presencia de al menos tres episodios anuales. En el 75% de los casos se asocian a lesiones genitales. Existe un cuadro denominado aftosis compleja, en el cual se observan grandes úlceras orales y lesiones genitales, sin la presencia de otros criterios de enfermedad de Behcet.
 

Como un diagnóstico diferencial llamativo surge así precisamente la enfermedad de Behcet, enfermedad multisistémica, crónica y recidivante, cuya lesión histopatológica es una vasculitis leucocitoclástica o linfocítica. Si bien predomina en varones de la tercera década de vida y la aparición de manifestaciones neurológicas se da habitualmente luego de cuatro años de enfermedad en un 10 a 20% de los casos (siendo en este caso más frecuente en mujeres), los criterios diagnósticos incluyen además de las lesiones orales y genitales, manifestaciones oculares (uveítis), cutáneas y el test de patergia positivo. La paciente no presenta ninguno de estos tres últimos criterios; asimismo, si bien la enfermedad de Behcet puede tener una evolución remitente-recidivante, ésta no se suele dar espontáneamente, sino que requiere de tratamiento con corticoides. Una vez más hay que destacar la relación causa-efecto entre el tratamiento instaurado y la respuesta inicial.

Un diagnóstico difícil de omitir es la neurosarcoidosis, que compromete el SNC en 5 a 15% de los casos, siendo en el 50% de ellos la forma de presentación, habitualmente en mayores de 40 años. El LCR muestra una vez más pleocitosis linfocítica e hiperproteinorraquia. Casi la mitad de los casos remiten espontáneamente, con recidivas frecuentes. De todas maneras, alejan su diagnóstico las mismas razones que lo hicieran con la enfermedad discutida previamente.

Dentro de las enfermedades infecciosas, muchos gérmenes pueden comprometer el tronco encefálico, aunque no es su forma de presentación habitual y raramente lo afectan en forma exclusiva, dejando indemne al resto del SNC, como es el caso de la paciente. Dentro de dichos microorganismos consideramos:

I) Bacterias: Rickettsia, Borrelia burdogferi, Salmonella typhi, Legionella spp., Mycoplasma pneumoniae. y otras, algunas de las cuales consideraremos con más detenimiento.

II) Virus: Adenovirus, Influenza, arbovirus, VZV, EBV, Echovirus, Rabdovirus y cualquier otro virus causante de encefalitis. Pueden resolver en menos de 2 semanas espontáneamente y habitualmente no recurren.

III) Parásitos: Cisticercosis, Toxoplasmosis. Generalmente cursan con afección supratentorial.

IV) Hongos: Aspergillus, Criptococo. Fundamentalmente en inumunocomprometidos.

Dada la alta endemicidad en nuestro medio y lo proteiforme de sus presentaciones clínicas, no podemos excluir de la lista de posibles diagnósticos a la tuberculosis del SNC. Habitualmente se presenta con meningitis basal, con importante refuerzo meníngeo post-contraste en la RMI. Asimismo, la paciente no presentaba signos o síntomas de infección sistémica por Mycobacterium tuberculosis y tampoco se puede explicar en este contexto la mejoría clínica e imagenológica inicial.

Una enfermedad rara, pero que puede limitarse al tronco encefálico es la enfermedad de Whipple, causada por Tropheryma whipplei. Esta enfermedad, que se manifiesta por un síndrome de malabsorción, con pérdida de peso y artritis, cuando afecta al SNC el tratamiento antibiótico inicial es con ceftriaxona, continuando luego con largos períodos de tratamiento con trimetoprima/sulfametoxazol. No obstante, se trata de una enfermedad extremadamente rara y la paciente no presenta otros síntomas sugestivos.

También cabe destacar, por la variedad de presentaciones que muestra, a la neurosífilis, si bien es muy rara la lesión limitada al tronco encefálico sin  compromiso meníngeo. Además tanto en la primera internación como en la actual, se obtuvieron reiteradas pruebas de VDRL de LCR y sangre negativas.

Un absceso bacteriano no listérico también puede comprometer al tronco encefálico, raramente en forma exclusiva. La imagen en RMI muestra un típico refuerzo periférico en anillo post-contraste endovenoso. No obstante, dependiendo del agente causal y su sensibilidad antibiótica podría haber presentado una mejoría inicial con ampicilina. Sin embargo, las imágenes de la paciente no eran típica y tampoco se puso en evidencia nunca un probable foco embolígeno, con hemocultivos negativos, por lo que parece ser un diagnóstico alejado.

Entramos entonces en las dos causa más comunes y típicas de una romboencefalitis infecciosa y que son las que habitualmente busca tratar un régimen empírico antimicrobiano en este cuadro: el virus herpes simple (HSV I y II) y la Listeria monocytogenes.

El HSV es la causa más común de encefalitis esporádica fatal (principalmente el HSV I). Cuando existe compromiso del romboencéfalo es muy común encontrar además afección de lóbulos frontales y temporales. Se han reportado recidivas hasta por cuatro años. Sin embargo, la determinación del virus por PCR en LCR tiene una altísima sensibilidad (98%) y muy elevada especificidad (94%); recordemos que la paciente presentó dos determinaciones (una en cada internación) y en ambos casos los resultados fueron negativos, lo que prácticamente descarta el diagnóstico y permite suspender el tratamiento antiviral instaurado empíricamente.

El otro microorganismo a tener en cuenta es, como dijimos, la Listeria monocytogenes. La romboencefalitis por listeria es un cuadro con marcadas diferencias con respecto a la más conocida meningitis o meningoencefalitis por dicho germen, que se presenta habitualmente en inmunodeprimidos o en los extremos de la vida. La afección del tronco encefálico, en cambio, se da en personas sin ningún factor de riesgo tradicional de inmunosupresión. En la histopatología se ponen en evidencia pequeños abscesos a este nivel y el LCR muestra pleocitosis e hiperproteinorraquia. Los síntomas prodrómicos, que suelen durar en promedio cuatro días, son fiebre, cefalea y náuseas. Luego se instala un cuadro de paresia de pares craneales, siendo los más comúnmente afectados el VII, el VI y el IX par. Los hemocultivos realizados en forma repetida tienen un máximo de positividad de 60% y el LCR no supera el 40% de positividad, siendo la tinción de Gram habitualmente negativa. Como es sabido, el antibiótico de elección para este germen es la ampicilina o la penicilina, pero a diferencia de los cuadros meníngeos, que requieren 3 semanas de tratamiento, la romboencefalitis requiere dosis elevadas por un mínimo de seis semanas y muchos recomiendan la sinergia con un aminoglucósido al inicio del tratamiento.

La paciente mostró en la primera internación una clara mejoría con el tratamiento, despareciendo los signos focales, con descenso de los glóbulos blancos y de la eritrosedimentación y luego de dos semanas ya se evidenciaba en RMI una respuesta aún parcial, habiendo completado luego la paciente cinco semanas de tratamiento. Sin embargo, al mes de suspendido el mismo, presentó el mismo cuadro, con una RMI que mostró una lesión más extendida que en la primera oportunidad. Se decidió entonces repetir el tratamiento con ampicilina y aciclovir, agregando en esta oportunidad al esquema terapéutico gentamicina durante los primeros diez días. Nuevamente la paciente presentó mejoría clínica, de los parámetros de laboratorio y del LCR.

El interrogante que surge de esta evolución es: ¿por qué se produjo la recidiva del cuadro?. Como sucede habitualmente en medicina, las posibles respuestas a esta pregunta son:

- el tratamiento realizado podría haber sido insuficiente, dado que las recomendaciones hablan de un mínimo de seis semanas, en general de inicio con el empleo de aminoglucósidos; además no se obtuvieron imágenes de control normales al fin del tratamiento;

- podría tratarse también de un germen resistente, dado que la listeria ha demostrado capacidad de adquirir resistencia por plásmidos, especialmente a tetraciclinas, aunque no parece ser el caso con ampicilina;

- podría haber existido una colección encefálica no drenada, dado que histopatológicamente la lesión consiste en un absceso;

- podría tratarse de otro germen involucrado o de una enfermedad no infecciosa.

Creo en este caso que se trata de la primera opción.

Habiendo analizado esto, surge otro interrogante: ¿cómo se continúa el tratamiento en esta oportunidad?. Teniendo en cuenta el cuadro recidivante y las sugerencias de la literatura actual, dado que no existen ensayos clínicos al respecto, sugeriría continuar con el tratamiento con ampicilina por un mínimo de seis semanas, considerando más adecuado realizarlo durante ocho semanas. Hacia el final del tratamiento debería realizarse una RMI de control, que debiera ser normal antes de la suspensión del antibiótico.

En caso de que la paciente presente una evolución desfavorable, tanto clínica como imagenológica, se aplican aquí los mismos conceptos que mencionamos con respecto a la falla del primer tratamiento. Un antibiótico que ha demostrado eficacia en estos casos es trimetoprima/sulfametoxazol a dosis de 160 mg de trimetoprima cada 12 horas endovenoso. No obstante, sería imperioso en ese caso buscar otra etiología, infecciosa o no, de las discutidas previamente. Si la situación clínica fuera apremiante, el uso de corticoides brindaría una posibilidad terapéutica para casi todos los diagnósticos diferenciales mencionados, con las obvias precauciones del empleo de corticoides ante la posibilidad de una etiología infecciosa. La biopsia de SNC, si bien suena interesante, parece impracticable dada la peligrosidad de la localización de la lesión.

Otro punto a analizar es: ¿luego de completado el tratamiento con respuesta favorable, se debe realizar profilaxis?. Se ha observado, en pacientes inmunodeprimidos que realizan profilaxis de determinadas enfermedades infecciosas con trimetoprima/sulfametoxazol trisemanal, que la incidendia de listeriosis parece disminuir. Si bien no existen recomendaciones respecto de la profilaxis en estos cuadros, es una propuesta llamativa en esta paciente la posibilidad de continuar con profilaxis con dicho esquema una vez conseguida la remisión completa clínica e imagenológica del cuadro.

Como conclusión, el cuadro clínico de la paciente es posiblemente una romboencefalitis por listeria, si bien la confirmación diagnóstica de certeza parece improbable en este caso. Desde el punto de vista terapéutico y a la vista de la evolución favorable de la paciente, sugiero continuar con el mismo esquema de tratamiento hasta completar ocho semanas. Previo a la suspensión del mismo, es imperiosa la realización de una nueva RMI para constatar remisión imagenológica completa.