Misceláneas Cardiológicas del 2010 para Especialistas en Clínica Médica

Comentario: Dr. Javier Montero. Departamento de Medicina Interna. Hospital Povisa, Vigo, España. Ex Jefe de Residentes de Clínica Médica, Hospital Provincial del Centenario, Rosario, Argentina.

Este último semestre se han publicado varios artículos de Cardiología que no está mal que los Clínicos estemos informados para tratar mejor a nuestros enfermos. Aquí van algunos de ellos.

1)     Antialdosterónicos en insuficiencia cardíaca con disfunción sistólica y síntomas leves.

La activación de receptores de mineralocorticoides tiene efectos deletéreos sobre las enfermedades cardiovasculares. Hace varios años, el estudio RALES (Randomized Aldactone Evaluation Study) promovió la introducción de aldosterona al arsenal terapéutico de pacientes con insuficiencia cardíaca sistólica (IC) severa (FEVI <30%) con síntomas moderados a severo de la clasificación NYHA (III-IV), al demostrarse que su introducción se asociaba a una reducción de la muerte por todas las causas y reducción de hospitalizaciones por causas cardiovasculares. El estudio EMPHASIS-HF (Eplerenone in Mild Patients Hospitalization and Survival Study in Heart Failure) se propuso como objetivo evaluar el efecto de la eplerenona en pacientes con IC y síntomas leves (II de la clasificación NYHA) añadido al tratamiento estandarte para esta patología.

El EMPHASIS-HF fue un estudio multicéntrico, randomizado, doble-ciego, que aleatorizó casi 3.000 pacientes mayores de 55 años con IC y FEVI < 30% o entre 30-35% si había QRS >130 mseg, tratados con máxima dosis tolerada de IECA o ARA2 y betabloqueante, y sintomatología NYHA clase II y ingreso por causa cardiovascular o BNP > 250 pg/ml, a recibir eplerenona (dosis inicial 25 mg y se aumentaba hasta 50 mg si era tolerada, los pacientes con filtrado glomerular entre 30 y 60% recibían el 50% de la dosis) versus placebo. El estudio tuvo que finalizarse precozmente por observarse un claro beneficio en el grupo tratado (P < 0,000001). La mortalidad global fue de 12,5% para eplerenona y 15,5% para placebo (P = 0,008), la mortalidad cardiovascular fue 10,8% vs 13,5% (P = 0,01), y la hospitalización por IC 12,0% vs 18,4% (P<0,0001). El beneficio de la eplerenona se extiende a todos los subgrupos. Se observó hiperkalemia significativa en 8% con eplerenona, 3,7% en placebo (P<0,001),  aunque debió interrumpirse por este efecto adverso de forma similar (1,1% vs 0,9%; P=0,57).

En resumen, el tratamiento con eplerenona resultó en una reducción de 37% en la tasa de muerte cardiovascular u hospitalización por IC, reducción de 24% en la mortalidad total, 23% en la hospitalización por cualquier causa y 42% en la reducción de las hospitalizaciones por IC. Para prevenir un evento primario por año el número necesario a tratar fue muy bajo (NNT 19).

Cometario: este estudio agrega definitivamente a los antialdosterónicos en el arsenal terapéutico de la IC sistólica severa con síntomas leves (clasificación NYHA II).

Zannad F, McMurray JJV, Krum H, et al. Eplerenone in patients with systolic heart failure and mild symptoms. New Engl J Med 2010; DOI:10.1056/NEJMoa1009492.

2) Rivaroxabán y su no inferiroridad con la warfarina (aunque no superior en el análisis estricto): el estudio ROCKET-FA.

“La warfarina (W) es un fármaco muy difícil de utilizar. A los pacientes no les agrada las verificaciones repetidas del Índice Internacional Normalizado [INR] y es muy difícil mantener el control” argumentan los investigadores médicos para justificar la necesidad de nuevos tratamientos anticoagulantes en la arritmia más frecuente en la población general: la fibrilación auricular (FA).

El rivaroxaban es un antagonista oral del FXa con una vida media de 5-13 horas y un eliminación 30% renal y 70% hepática (por el complejo enzimático P450). Este fármaco tiene un bagaje de estudios previos en enfermedad tromboembólica venosa y en el estudio ROCKET-FA evaluó su eficacia en pacientes con FA.

En este ensayo controlado, doble ciego y doble “simulado” (porque todos acudían a extraerse sangre con el pretexto de control de coagulación) se incluyeron más de 14.000 pacientes con FA los cuales fueron asignados aleatoriamente para recibir 20 mg/día de rivaroxabán (o 15 mg/día en caso de disfunción renal moderada) o W en dosis ajustada para lograr un INR de 2,5. Los enfermos eran clasificados de alto riesgo: 55% habían tenido un accidente cerebrovascular previo y 90% eran hipertensos. El 90% tenían una puntuación CHADS2 de 3 o más. La edad media de los pacientes fue de 73 años.

El estudio demostró que el Ribaroxaban no fue inferior a la W en lo que respecta al end point final combinado de ictus isquémico y embolia fuera del SNC, aunque no fue superior en el análisis por “intención de tratar” más estricto (269 pacientes tratados con rivaroxabán presentaron un ictus o embolización, en comparación con 306 pacientes tratados con W; p = 0,117). Además, las tasas de hemorragia grave y no grave clínicamente importante combinada fueron equivalentes en ambos grupos, observándose menos episodios de hemorragia mortales y hemorragia intracraneal en aquellos tratados con ribaroxaban.

Los resultados de este estudio contrastan con los datos del estudio RE-LY (N Engl J Med 2009; 361:1139-1151) en el cual el dabigatrán prescrito en una dosis de 150 mg dos veces al día redujo el riesgo de episodios de ictus isquémico y embolia periférica en un 34% (p < 0,001) y el riesgo de ictus hemorrágico en un 74% (p < 0,001) en comparación con la W, siendo equivalente en cuanto a complicaciones ( hemorragias). Estudios comparativos entre estos fármacos serán decisivos para pensar en una alternativa a la W.

Comentario: lo que nos dice este estudio es que el ribaroxaban no es inferior a la W, que parece más seguro y que no requiere controles de coagulación (que sí requiere la W, o el acenocumarol en nuestro medio). El principal inconveniente actual es su precio. Para comparar: el acenocumarol de Novartis (Sintrom®, 20 comprimidos de 4 mg) cuesta mensualmente aproximadamente 37$ (menos por obra social -20$-), mientras que el Ribaroxaban de Bayer (Xarelto®; 30 comprimidos de 10 mg) cuesta 2.350$ (que serían 5.000$ si la dosis a administrar es 20 mg diarios). La diferencia económica es inadmisible para un fármaco claramente “no superior”.

“ROCKET-AF: Rivaroxabán no es inferior a la warfarina, pero no fue superior en el análisis más estricto”, sitio web “The Heart.org” [consulta: 19 de diciembre de 2010].

LINK: http://www.theheart.org/article/1155997.do

3) Un nuevo fármaco para aumentar la potencia de la molécula de HDL: utilizando la ruta inversa del colesterol.

Hay pacientes de muy alto riesgo cardiovascular que a pesar del tratamiento con estatinas, presentan niveles bajos de colesterol de alta densidad (HDL). Para revertir esta situación se han ensayado nuevos fármacos, y otros no tan nuevos, entre los que cabe mencionar al anacetrapib (comentado en Revistas de revistas Nº 16 de noviembre; estudio DEFINE) y la niacina de liberación prolongada.

Una nueva estrategia investigada por Resverlogix Corporation para lograr este efecto hacer más fuerte el poder de atraer colesterol por parte del HDL circulante aumentando la síntesis y expresión de la lipoproteína APO A1 en estas moléculas. El proceso inverso de colesterol (PIC) es una ruta por la que el colesterol acumulado en la pared arterial se transporta al hígado para su excreción, reduciendo así y/o previniendo la ateroesclerosis. El fármaco se denomina RVX-208

En el estudio ASSERT se probaron tres dosis de este fármaco, por vía oral, durante 12 semanas (50 mg/12 hs, 100 mg/12 hs y 150 mg/12 hs) en 300 pacientes coronarios tratados con estatinas. La dosis de 150 mg/12 horas logró un incremento en las concentraciones de ApoA-I de hasta 5,6% y un incremento del HDL de 8,3% (p<0.01). Los valores de proteína C reactiva hipersensible también disminuyeron un 22% con las dosis máximas. En relación con la seguridad del fármaco, se detectó un incremento en las transaminasas en los pacientes tratados con el fármaco.

Comentario: los datos del ensayo ASSERT han demostrado que los biomarcadores más destacados del proceso de transporte inverso de colesterol (HDL y APO A1) han demostrado una dependencia de la dosis y mejora consistente. El inconveniente de toxicidad hepática limita los resultados, pero abre una nueva línea de investigación promisoria.

LATE-BREAKING CLINICAL TRIAL AND SCIENCE ABSTRACTS:2010 Clinical Trial/Clinical Science Abstracts. 21774. Results of the First Major Clinical Trial of an Oral Agent Inducing Apo A1 Synthesis: A New Approach to HDL Raising and CV Risk Modification. Circulation, 23 November 2010; 122: 2215 - 2226.

4) La revista The Lancet hablando de lípidos y estatinas: 3 estudios.

En noviembre y diciembre del 2010, la revista The Lancet publicó tres artículos de utilidad práctica para el manejo de uno de los factores de riesgo cardiovascular más importante: la dislipidemia.

El primero publicado el 13 de noviembre aporta aún más evidencia al concepto: “LDL, cuanto más bajo mejor (y seguro)”. Se trata de un metanálisis del grupo CTT (Cholsterol Treatment Trialists Collaboration) sobre los datos de 170.000 pacientes de 26 estudios randomizados, que compara aquellos con tratamiento “más intensivo” versus tratamiento “menos intensivo” con estatinas. Los eventos primarios (muerte coronaria, infarto de miocardio no fatal, revascularización miocárdica e ictus isquémico) fueron menores, con significancia estadística muy holgada (p<0.001), en el grupo tratamiento intensivo. La reducción de 1 mmol/L del LDL colesterol (o 39 mg/dl) se correspondió con una disminución de la mortalidad del 10%, sobretodo por reducción en la mortalidad coronaria (de un 20%). No se observó reducción significativa en las muertes por cáncer u otras causas no vasculares o en la incidencia de cáncer. El beneficio ocurría en todos los subgrupos analizados.

En la misma revista semanal, analizaron datos del estudio del grupo SEARCH (Study of the Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine) hecho hace unos años, que compara la reducción intensiva de LDL con 80 mg de simvastatina versus 20 mg diarios en 12.000 pacientes con antecedentes de infarto de miocardio y tenían colesterol total > 3,5 mmol/L (que equivale a 136,5 mg/dl–se multiplica la cifra de mmol por 39 para obtener el valor en mg/dl–). si estaban con estatinas y > 4,5 mmol/L (176,5 mg/dl) si las estaban tomando.

Del análisis se desprendió que el tratamiento con dosis altas consiguió una reducción de 0,35 mmol/L más de LDL (esto representa 13,65 mg/dl), que con la dosis baja, aunque no se asoció con diferencias estadísticamente significativa en la incidencia de eventos vasculares mayores (auqnue sí con una tendencia de disminución de riesgo del 6%; risk ratio 0,94; IC95% 0,88—1,01; p=0,10). Hubo diferencia a favor de las dosis altas con algunos end point secundarios: infarto de miocardio no fatal y revacularización. No encontraron mayor incidencia de ictus hemorrágico (visto en otros estudios que ponían en duda la seguridad de las estatinas en el ictus isquémico), pero sí hubo más casos de miopatía en aquellos que recibieron dosis altas de simvastatina (0,9% vs 0,03%).

Los autores concluyen que esa reducción del riesgo de un 6% coincide con ensayos clínicos previos y que se aumenta la incidencia de miopías con dosis mayores de simvastatina (no así aumento de transaminasas). A su vez, comentan que la vigilancia de los niveles de CPK en el ensayo parece importante para reducir complicaciones graves del tratamiento, pero que si fueran necesarias dosis de 80 mg de simvastatina quizá sea más práctico utilizar otra estatina más potente.

Por último, el 4 de diciembre se publicó un análisis post-hoc de la base de datos del estudio GREACE (Greek Atorvastatin and Coronary Heart Disease Evaluation de Vasilios Athyros) para evaluar la seguridad y eficacia del tratamiento atorvastatina en 430 pacientes con enfermedad coronaria y elevación moderada de transaminasas (< de 3 veces el límite superior). El 90% de estos pacientes tenían diabetes mellitus tipo 2 (DM2) o síndrome metabólico (SM). Los resultados demostraron una reducción casi del 70% en los eventos cardiovasculares con atorvastatina y que casi la mitad de los pacientes (227) normalizaron dichas alteraciones con el tratamiento. Cabe destacar que la reducción de eventos fue mayor en este grupo de pacientes (los que mejoraron su perfil hepático con estatinas) y que tener triglicéridos altos favorecía este efecto. Los autores comentan que la mejoría de las pruebas hepáticas es atribuible a la presencia de hígado graso no alcohólico asociado a estas entidades (DM2 y SM).

Comentario: de estos tres estudios de The Lancet concluimos que las reducciones de LDL con estatinas son beneficiosas, especialmente en pacientes con hígado grado no alcohólico, y en pacientes con alto riesgo cardiovascular, cuanto “más bajas” estén las LDL, mejor (objetivo: 70 mg/dl). También nos dicen que son seguras, aunque si se van a utilizar dosis máxima de simvastatina, el seguimiento debe ser estrecho y plantea la opción alternativa de utilizar otras estatinas más potentes cuando se buscan estos objetivos (rosuvastatina, atorvastatina).

Cholesterol Treatment Trialists' (CTT) Collaboration. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170 000 participants in 26 randomised trials. Lancet 2010; 376:1670-1681.

Study of the Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine (SEARCH) Collaborative Group. Intensive lowering of LDL cholesterol with 80 mg versus 20 mg simvastatin daily in 12 064 survivors of myocardial infarction: a double-blind randomised trial. Lancet 2010; 376:1658-1669.

Athyros VG, Tziomalos K, Gossios TD, et al. Safety and efficacy of long-term statin treatment for cardiovascular events in patients with coronary heart disease and abnormal liver tests in the Greek Atorvastatin and Coronary Heart Disease Evaluation (GREACE) Study: a post-hoc analysis. Lancet 2010; 376:1916-1922.