El rol de la medicación antirretroviral
Existe una vasta literatura disponible sobre la contribución del tratamiento ARV combinado al RCV incrementado en los pacientes con infección por HIV.6-12,37-40El riesgo de ECV difiere de acuerdo a los tipos de droga AR utilizadas.
Los inhibidores de la proteasa (IP) son las drogas que más se han relacionado con el aumento de eventos cardiovasculares, observándose un aumento adicional del 16% de riesgo, por año de tratamiento (RR: 1,16 por año [IC 95% 1,1-1,23]).39 Dentro de este grupo, fueron asociadas de forma estadísticamente significativa a infarto de miocardio indinavir (RR adicional por año: 1,12 – IC 95%) y lopinavir-ritonavir (RR adicional por año: 1,13 – IC 95%). Otros de los IP evaluados, nelfinavir y saquinavir, no aumentaron el riesgo en forma significativa.40Fosamprenavir y atazanavir tampoco han sido vinculados a este tipo de efecto adversos.41 Los IP aumentan los niveles de colesterol total, colesterol LDL y triglicéridos de forma manifiesta (Tabla 2), lo cual parece ser fundamental para explicar su efectos sobre el RCV, ya que éste decae en un 50% cuando se lo recalcula ajustando la variable dislipemia.42,43 Sumados a estos efectos, estas drogas producen un estado de resistencia periférica a la insulina, hiperinsulinemia e intolerancia a la glucosa. Se ha demostrado este fenómeno en el 35% de los pacientes tratados con IP.44 Con el correr del tiempo un gran número de estos pacientes desarrollará diabetes mellitus, en una proporción 3 veces mayor a la de la población general.45 También se ha postulado que los IP producen cierto grado de disfunción endotelial, demostrada en un estudio que evaluó los efectos de indinavir durante 4 semanas en sujetos sanos voluntarios a través de la medición no invasiva de las variaciones en la onda de pulso, independientemente de las alteraciones lipídicas y los cambios en la presión arterial.46
Dentro del grupo de las drogas inhibidoras de la transcriptasa reversa nucleosídicas (ITRN) que fueron asociadas con mayor RCV se encuentran abacavir y, en menor grado, didanosina. Las demás drogas del grupo evaluadas (zidovudina, zalcitabina, stavudina, lamivudina y tenofovir) no aportaron RCV extra significativo a los pacientes que las utilizaron.40 De todas maneras, se ha relacionado claramente a stavudina con el desarrollo de resistencia a la insulina, y el caso de abacavir continúa siendo discutido.47Con tenofovir existe controversia en cuanto su seguridad cardiovascular, ya que no aumentaría al incidencia de eventos isquémicos, pero si posiblemente de insuficiencia cardíaca y renal.48
No se ha observado aumento en la incidencia de ECV en usando drogas inhibidoras de la transcriptasa reversa no nucleosídicas (ITRNN), específicamente con efavirenz y nevirapina.40 Si bien efavirenz puede aumentar levemente los triglicéridos, este efecto no parece traducirse en un aumento del RCV.49 Muy por el contrario, algunos estudios con nevirapina reportaron que produce un aumento del colesterol HDL, sugiriendo que esta droga podría tener un efecto beneficioso.49-50 Tabla 3
Las alteraciones metabólicas secundarias al tratamiento ARV se observan con mayor frecuencia en los pacientes que presentan el conocido “síndrome de lipodistrofia asociada al HIV”, el cual consiste la coexistencia de grados variables de lipoatrofia en extremidades inferiores y rostro, junto acumulación de grasa central, fundamentalmente a nivel abdominal y dorsocervical (llamada “joroba de búfalo”). Ambos procesos han sido relacionados con el uso de regímenes de tratamiento que incluyen IP e ITRN (más precisamente stavudina combinada con didanosina). Estas anormalidades de la composición grasa corporal se asocian con un perfil de citoquinas adipocitarias (disminución de adiponectina) y alteraciones metabólicas (hipertrigliceridemia, colesterol total y LDL elevados, HDL disminuido, elevada resistencia periférica a la insulina) que aumentan notablemente el RCV en los pacientes que las presentan.51-52Se ha visto un aumento en la prevalencia de HTA en sujetos recibiendo HAART con respecto a la población general. Un estudio de casos y controles reporto una prevalencia de 34% entre los pacientes infectados y tratados (edad promedio 41 años) contra un 12% entre controles sanos de edades similares. Se pudo asociar este fenómeno a los cambios metabólicos antes mencionados (resistencia a la insulina e hipertrigliceridemia).53
El conocimiento de este tipo de efectos tóxicos asociados con las drogas ARV llevaron a reconsiderar cual es el momento propicio para iniciar el tratamiento y a evaluar las modalidades más apropiadas del mismo, con la finalidad de disminuir el uso de ellos y sus efectos adversos. En el estudio llamado “estrategias para el manejo de la terapia antirretroviral” (SMART, sigla en inglés),54 fueron enroladas 5.500 personas aproximadamente, con recuentos de células T CD4+ superiores a 350 cels/mm3. Fueron separadas al azar en dos grupos: un grupo de tratamiento continuado, grupo control (grupo VS, de “viral supression”), el cual inició tratamiento y no lo interrumpió nunca, y un grupo experimental (grupo DC, de “drug conservation”) que inició el tratamiento cuando sus CD4 bajaron a menos de 250 cels/mm3, lo volvieron a interrumpir cuando éstos subieron a 350 cels/mm3, lo reinició cuando de nuevo descendieron a menos de 250 cels/mm3, y así sucesivamente. Los end-points primarios fueron la aparición o recurrencia de enfermedades oportunistas y la muerte de cualquier causa, mientras que entre los secundarios se encontraban las enfermedades cardiovasculares, renales y hepáticas severas. El estudio estaba diseñado para continuar durante 9 años aproximadamente, pero fue suspendido después de 16 meses debido a los alarmantes resultados observados. Datos tempranos indicaron que los pacientes en el grupo DC corrían un riesgo más elevado de progresión de la enfermedad y muerte en comparación con los pacientes del grupo VS. Además, la esperanza de que los pacientes en el grupo que interrumpió el tratamiento experimentaran un menor número de complicaciones cardiovasculares fue efímera, ya que se registraron más complicaciones en ese grupo. El riesgo de desarrollar ECV del grupo DC frente al grupo VS fue un 60% mayor (RR:1,6; p=0,05). El exceso de RCV pudo ser relacionado con la elevación de la carga viral y los marcadores de inflamación, IL6 y PCR, que se encontraban notoriamente más elevados en el grupo DC.55,56 El estudio demostró que si bien el tratamiento aumenta el RCV, no realizar el tratamiento es peor.
